[发明专利]用于检测某些自身免疫疾病的生物标记抗体和诊断装置

说明书

技术领域

本发明涉及免疫学领域，即抗原和抗体间相互作用的领域。更具体而言，本发明涉及一种人工合成抗原(TCSP)在检测与美洲锥虫病(Chagas disease)不相关的抗体中的用途，所述用途使得诊断人类患者中的某些自身免疫疾病成为可能，其中所述抗原来源于单细胞寄生虫克氏锥虫(Trypanosoma Cruzi)的一个蛋白质，所述克氏锥虫能导致所述美洲锥虫病。

背景技术

众所周知，通过干扰有效的体液免疫反应的正常成熟，以及通过使所诱导的抗体指向自身抗原，传染原能够逃脱宿主的免疫系统。此外，由于某些传染性抗原和自体抗原之间的结构相似性，某些传染原被认为能够引起具有遗传倾向的宿主中的自身免疫反应。

美洲锥虫病是拉丁美洲和南美洲的地方性疾病，是在其肆虐的国家中的发病和死亡的主要原因。它在其它大洲中实际上是不存在的。每年大约16至18万人被感染，以及约50,000例患者死于该病。它是由单细胞寄生虫克氏锥虫(T.cruzi)感染引起的，所述克氏锥虫是动质体目锥虫科的成员，所述锥虫科可引发人类中的美洲锥虫病；该原生动物寄生虫是通过大量血液寄生的昆虫，特别是由锥猎蝽亚科(血液寄生的盲蝽)传染的。当寄生虫的传染形式寄生在昆虫的蜇中时，当媒介昆虫的排泄物与宿主的血液或粘膜相接触时，即发生了传染。媒介昆虫因此释放了传染性的终结寄生型的锥虫成虫形式，通过血液循环，其可移生于多种类型的细胞中。该寄生虫复杂的生命周期，使其能够逃脱宿主的免疫反应，而不会导致宿主的死亡。该寄生虫经历了以下阶段：媒介昆虫中的短膜虫期阶段、哺乳动物宿主的血液中的锥鞭毛体阶段，以及细胞内的无鞭毛体阶段：在该最后的阶段中，该寄生虫通过二分裂繁殖。另一种沾染途径是用受污染的血液进行输血；已开发出大量的筛选方法(参见(例如)专利EP 0976763和US 6458922)。

众所周知克氏锥虫感染心脏细胞和骨骼肌细胞、神经胶质细胞以及单核吞噬细胞系统的细胞。在被动侵入宿主细胞后，寄生虫的三鞭毛细胞形式分化成无鞭毛体形式；它主动分裂，然后释放出锥鞭毛体形式，从而导致新的细胞侵染。约有30％的患有这种疾病的患者出现严重的临床心肌病型症状(参见以下文章：K.Karratolios等，″Inflammatory Cardiomyopathy″，2006年发表在Hellenic Journal of Cardiology的综述，卷47，第54-65页，以及J.Burian等，″Myocarditis：the immunologist′s view on pathogenesis and treatment″，2005年发表于Swiss Medical Weakly的综述，卷135，第359-364页)；上述心肌病可以是急性的或慢性的。

在受到人类免疫缺陷病毒(HIV)或美洲锥虫病范围以外的其他传染原感染的患者中，可观察到类似的心脏病。表观健康者也可能在较小程度上存在类似的心脏病；已知这些疾病是由原因不明的自身免疫机制造成的(参见以下文章：F.Kierszenbaum，″Views on the autoimmunity hypothesis for Chagas disease pathogenesis″，2003年发表在″FEMS Immunology and Medical Microbiology″，卷1545，第1-11页，以及R.Jahns等，″Pathological autoantibodies in cardiomyopathy″，2008年9月发表于Autoimmunity的综述，卷41(6)，第454-461页)。事实上，在没有确切起因的、或抗体特异性的，或特别是已知的免疫原相关的特异性的心肌病患者中，能够观察到自体免疫反应。还没有文献描述过一个确定的能导致所述自身免疫的抗原结构，并且更具体而言还没有文献描述过这样一种针对克氏锥虫(TCSP)的抗原。已经描述了针对受体(肾上腺素的或胆碱能的)的抗体，但是没有它们对于TCSP肽的特异性的任何定义；并且也没有任何描述涉及美洲锥虫病固有范围以外的克氏锥虫寄生虫的抗原。