[发明专利]鉴别高度或≥CIN2用于人乳头瘤病毒(HPV)与HPV相关癌症的早期及晚期检测、筛检和诊断

说明书

对相关申请的交叉引用

本申请要求2009年5月07号提交的名称为“有效用于人乳头状瘤病毒(HPV)与HPV相关癌症的早期及晚期检测、筛检及诊断的新型抗体及检测方法”的美国临时专利申请序号61/215,589的权益。

本申请交叉引用美国专利申请序号11/559,366，提交于2006年11月13日，名称为“人乳突病毒(HPV)的检测方法及其应用于子宫颈癌”，美国专利申请序号12/082,740，200年4月14日提交，名称为“检测HPV的蛋白质芯片”，美国专利申请序号61/131,991，2008年6月13日提交，名称为“检测HPV的抗体及实验方法”，以及美国专利申请序号61/192,912，2008年9月22日提交，名称为“有效应用于早期及晚期乳头瘤病毒相关癌症的检测、筛检及诊断的新乳头瘤病毒单克隆抗体”，美国专利申请序号12/456,053，2009年6月10日提交，名称为“新HPV蛋白单克隆抗体”，美国专利申请序号12/456,054，2009年6月10日提交，名称为“原位检测早期及晚期乳头瘤病毒感染”，美国专利申请序号12/456,055，2009年6月10提交，名称为“原位检测早期及晚期乳头瘤病毒感染”，美国专利申请序号12/456,076，2009年6月10提交，名称为“检测早期及晚期乳头瘤病毒感染”，美国专利申请序号61/199,013，2008年11月12日提交，名称为“乳头瘤病毒相关癌症的检测、筛检及诊断”，和美国专利申请序号12/590,747，2009年11月12日提交，名称为“乳头瘤病毒相关癌症的检测、筛检及诊断”。每一上述相关专利申请的内容以它们的整体并入本文。

发明背景

子宫颈癌是在全世界妇女疾病中致死率高达第二位的常见癌症，每年累计约有50万新病例，并造成约25万死亡例。在美国，子宫颈癌的死亡率已大幅下降，这是因为现今成功采用的子宫颈癌筛选方法可检测癌前状态并在演变成癌症之前即被干预和处理。目前子宫颈癌筛选方法的范例系基于帕氏涂片试验(Pap test)，此方法是一种以细胞学为基础的细胞检查，该细胞通过人或机器自子宫颈刮出并于显微镜下检测，以检测代表发育异常细胞生长的变化。此测试明显受限于主观上的判定标准的变异，并且受限于低灵敏度和高假阳性的结果。在子宫颈细胞学的假阴性报告率相差很大，从最低的1.6％至近28％。在美国每年检测出的子宫涂片异常，其中约400万为意义不明的不典型鳞状细胞(ASC-US)，不典型性鳞状上皮细胞无法排除高度上皮发育异常(ASC-H)，低度鳞状上皮内病变(LSIL)，或非典型之腺细胞(AGC)。

基于目前临床治疗的规范，以上所述病例，会以阴道镜组织切片作进一步检测，以测定有临床显著性的高度病变(第二或第三级子宫颈上皮内赘瘤)或在子宫颈切片检测出有子宫颈内组织增生的病例。根据一些报告显示，由细胞学检测出意义不明的不典型鳞状细胞之病例(美国每年高于200万例)，在子宫颈切片检测中仅有5％-17％为第二或第三级子宫颈上皮内赘瘤，而在低度鳞状上皮内病变之病例中(美国每年约160万例)，第二或第三级子宫颈上皮内赘瘤的比例则为25％。此数据显示约300万子宫涂片检测出为意义不明的不典型鳞状细胞或低度鳞状上皮内病变的病例不需要阴道镜组织切片检测。虽然一直以来阴道镜切片检测被视为检测标准，但近来结果分析指出子宫颈切片检测可因取样或误诊而造成33-50％的高度病变病例被遗漏。因而导致细胞学的假阳性结果及切片检测之假阴性结果极难被分辨。因此，目前极需一种检测方法以能分辨高度子宫颈发育异常，来鉴别及分类病患，这些病患可由此干预获得最大利益。

虽然大多数低度子宫颈发育异常(low grade cervical dysplasias)会自行萎缩而不演变成子宫颈癌，但发育异常可作为一个迹象，即提高警觉是必要的。CIN1是最常见和最温和形式的子宫颈上皮内瘤，通常在两年内会自行消退。正因如此，LSIL的结果可用简单的“观望和等待”的理念来处理。然而，因有12-16％的机会发展成更严重的发育异常，医生可能需要采取阴道镜组织切片以更积极地追踪结果。如果发育异常增进，则可能需要治疗。因此，需要一种方法来原位检测乳突病毒(HPV)癌蛋白。这特别有助于ASC-US、LSIL或CIN1患者来检测高度发育异常细胞，并鉴别出那些潜在CIN2或上述物质，其可立即受益于治疗，并避免“等待和观望”伴随的焦虑。