[发明专利]制备内皮素受体拮抗剂(波生坦)的方法

权利要求书

1.改进的制备波生坦的方法，该方法包括以下步骤：

a.通过将2-氰基嘧啶与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯在甲醇、甲醇钠和氯化铵存在下在25℃至30℃下反应来制备(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)而不分离中间体嘧啶-2-甲脒盐酸盐；

b.将(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)与三氯氧化磷反应得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)；

c.将4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)与4-叔丁基苯磺酰胺(化合物3)一起在碱和溶剂的存在下回流得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)；

d.将4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)与碱金属氨化物或碱金属氢化物和乙二醇反应得到波生坦粗品；

e.分离波生坦粗品；

f.将波生坦粗品纯化得到纯波生坦。

2.改进的制备波生坦的方法，该方法包括以下步骤：

a.通过将2-氰基嘧啶与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯在甲醇、甲醇钠和氯化铵存在下在25℃～30℃下反应来制备(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)而不分离中间体嘧啶-2-甲脒盐酸盐；

b.将(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)与三氯氧化磷反应得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)；

c.将4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶与4-叔丁基苯磺酰胺(化合物3)一起在碱和溶剂的存在下回流得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)；

d.将4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)与乙醇醛二乙基缩醛在碱的存在下反应就地形成4-叔丁基-N-[6-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2′]联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(化合物4A)；

e.将4-叔丁基-N-[6-(2，2-二乙氧基-乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-[2，2′]联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(化合物4A)与含水酸反应得到4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-氧代-乙氧基)-[2，2′]联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(化合物5)；

f.将4-叔丁基-N-[5-(2-甲氧基苯氧基)-6-(2-氧代-乙氧基)-[2，2′]联嘧啶-4-基]-苯磺酰胺(化合物5)与还原剂在溶剂中反应得到波生坦粗品；

g.分离波生坦粗品；

h.将波生坦粗品纯化得到纯波生坦。

3.权利要求2所述的制备波生坦的方法，其不含式II的二聚体杂质

4.权利要求1和2中的任一项所述的制备波生坦的方法，其中的碱选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐、碱金属氢化物或碱金属氨化物。

5.权利要求4所述的制备波生坦的方法，其中的碱选自氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化锂、一水合氢氧化锂、碳酸锂、氢化钠、氨化钠、氨化锂或氢化钾。

6.权利要求1所述的制备波生坦的方法，其中步骤d的碱金属氨化物和碱金属氢化物选自氨化钠、氢化钠、氢化钾或氨化锂。

7.权利要求1和2中的任一项所述的制备波生坦的方法，其中的溶剂选自丙酮、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜或乙腈。

8.权利要求2所述的制备波生坦的方法，其中的还原剂选自硼氢化钠、氢化铝锂、二氢双(2-甲氧基乙氧基)铝酸钠。

9.前述权利要求中的任一项所述的制备波生坦的方法，其中通过HPLC所测定，波生坦的纯度大于99％。

10.前述权利要求中的任一项所述的制备波生坦的方法，其包含少于约0.1％的二聚体杂质。

11.药物组合物，其包含前述权利要求中的任一项所述的4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺和可药用载体。