[发明专利]制备内皮素受体拮抗剂(波生坦)的方法

说明书

发明领域

本发明涉及制备内皮素受体拮抗剂的方法。更具体地讲，本发明涉及4-叔丁基-N-[6-(2-羟基乙氧基)-5-(2-甲氧基苯氧基)-2-(2-嘧啶基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(波生坦)的合成。

发明背景

结构式I表示的波生坦以商标名Tracleer进行销售，并且标注用于在患有WHO III期/IV期症状的患者中治疗肺动脉高血压(WHO I组)，以提高运动能力并降低临床恶化的速率。

式I

波生坦首次公开于US 5,292,740。在该专利中所公开的用于制备波生坦的合成方法描述了4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶向4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺的转化，其中涉及使用非常高的温度以及高沸点的溶剂例如DMSO。

最后的步骤公开了使用乙二醇和金属钠在约95℃下将4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺转化成波生坦。该方法的缺点是形成二-磺酰胺(式II)，其中两分子的嘧啶一卤化物与一分子的乙二醇偶联。除去该二-磺酰胺化合物需要昂贵和繁琐的分离步骤以得到适宜药用纯的波生坦。另外，在工业规模上在两个不同步骤中的金属钠处理也是危险的。

式II

US 6,136,971公开了用于制备具有高纯度的波生坦的方法。该专利公开了使用单保护的乙二醇，因此解决了形成二聚物的问题。用叔丁基以醚的形式保护乙二醇的一个羟基。然后将保护基用甲酸除去以产生甲酰氧基保护的乙二醇磺酰胺衍生物。将该化合物用碱、优选氢氧化钠处理，然后生成含有游离羟基的乙二醇磺酰胺衍生物。该方法包括涉及以叔丁基醚的形式保护乙二醇和脱保护的多个步骤，由此限制了商业应用。因此，该方法对于商业生产不是成本有效的。

WO2009/004374公开了从4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺利用乙二醇和氢氧化物离子合成波生坦的方法。

US6121447公开了用2-氰基嘧啶作为原料制备波生坦的方法。然而，在所述的现有技术中所涉及的步骤是多个步骤，由此使得该方法昂贵且繁琐。

WO2009112954公开了利用单保护的乙二醇制备基本上纯的乙二醇磺酰胺化合物例如波生坦的方法。

WO2009095933公开了用2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二乙酯和对-叔丁基-N-[6-卤代-5-(2-甲氧基苯氧基)[2，2-联嘧啶]-4-基]苯磺酰胺作为原料制备波生坦的方法。

需要更直接的、能给出定量收率、环境友好的并且能用于工业规模生产的用于制备4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺以及由其制备波生坦的方法。

发明概述

因此，本发明的第一方面提供了改进的制备波生坦的方法，该方法包括以下步骤：

a.通过将2-氰基嘧啶与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯在甲醇、甲醇钠和氯化铵存在下在25℃至30℃下反应来制备(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)而不分离中间体嘧啶-2-甲脒盐酸盐；

b.将(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)与三氯氧化磷反应得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)；

c.将4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)与4-叔丁基苯磺酰胺(化合物3)一起在碱和溶剂的存在下回流得到4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)；

d.将4-叔丁基-N-[6-氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-4-嘧啶基]苯磺酰胺(化合物4)与碱金属氨化物或碱金属氢化物和乙二醇反应得到波生坦粗品；

e.分离波生坦粗品；

f.将波生坦粗品纯化得到纯波生坦。

本发明的另一方面提供了制备波生坦的方法，该方法包括以下步骤：

a.通过将2-氰基嘧啶与2-(2-甲氧基苯氧基)丙二酸二甲酯在甲醇、甲醇钠和氯化铵存在下在25℃～30℃下反应来制备(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)而不分离中间体嘧啶-2-甲脒盐酸盐；

b.将(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物1)与三氯氧化磷反应得到4，6-二氯-5-(2-甲氧基苯氧基)-2，2′-联嘧啶(化合物2)