[发明专利]2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺

说明书

发明简述

本发明涉及2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺、其制备工艺、以及其作为参考标记和参考标准用于分析奈帕芬胺的纯度的用途。

发明背景

奈帕芬胺(化合物I)是2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺的国际普遍接受的名称，且具有C₁₅H₁₄N₂O₂的实验式，以及254.28g/mol的分子量。

奈帕芬胺是具有镇痛活性的非甾体抗炎活性药物。在美国，奈帕芬胺以名称Nevanac^TM销售，且标明用于眼部使用。

在美国专利第4,313,949号(“‘949专利”)中公开了奈帕芬胺和类似化合物的制备，该专利在此通过引用被并入。方案1中描述了在该参考文献中所描述的奈帕芬胺的合成。

方案1

具体地，‘949专利的实施例2描述了使用2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)-苯乙酰胺(式(IV)的化合物)作为中间化合物，使用阮内镍作为催化剂经由脱硫将2-氨基-3-苯甲酰基-α-(甲硫基)-苯乙酰胺转化为奈帕芬胺(化合物I)来制备奈帕芬胺。

然而，本申请人已发现在‘949专利的实施例2中描述的奈帕芬胺的制备可能生成含有杂质2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺的奈帕芬胺。

鉴于前述，存在对检测并定量来自奈帕芬胺样品中的2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺杂质的需求。

发明详述

在实施方式中，本发明涉及式(V)的化合物2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺，

在另一个实施方式中，本发明提供了一种制备式(V)的化合物的工艺，所述工艺包括：(i)在溶剂存在下，用还原剂处理式I的化合物2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)的混合物，

以及(ii)任选地，从混合物中分离化合物(V)。

步骤(i)的还原剂可以是适合于还原化合物(I)的酮基的任何还原剂，例如氢、氢化铝锂或硼氢化钠。任选地，步骤(i)还可包含金属催化剂。溶剂优选为C₁-C₅醇溶剂，且更优选为乙醇。

在优选的实施方式中，本发明提供了一种制备2-{2-氨基-3-[羟基(苯基)甲基]苯基}乙酰胺的工艺，所述工艺包括(i)提供式I的化合物2-氨基-3-苯甲酰基苯乙酰胺(即，奈帕芬胺)与硼氢化钠和乙醇的混合物，(ii)在2小时的期间在回流温度下加热混合物，(iii)从混合物中分离化合物(V)，(iv)将化合物(V)在水中制浆两次，以及(v)从乙醇中结晶化合物(V)。

在又一个实施方式中，本发明提供了化合物(V)作为参考标记以分析奈帕芬胺的纯度的用途。如本文使用的，术语“参考标记”指可用于定性分析以基于混合物的诸组分的例如在HPLC色谱中或在薄层色谱(TLC)板上的位置来识别这些组分的化合物。

在又一个实施方式中，本发明提供了化合物(V)作为参考标准以定量奈帕芬胺样品中的化合物(V)的量的用途。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种定量奈帕芬胺样品中存在的化合物(V)的量的方法。

在另一个实施方式中，本发明提供了一种使用分析型HPLC来分析奈帕芬胺样品中存在的化合物(V)的量的方法，所述方法包括：(i)通过HPLC测量与具有未知量的化合物(V)的奈帕芬胺样品中的化合物(V)相对应的峰下面积；(ii)通过HPLC测量与具有已知量的奈帕芬胺和/或已知量的化合物(V)的参考标准中的奈帕芬胺相对应的峰下面积；以及(iii)通过比较在步骤(i)中计算的面积与在步骤(ii)中计算的面积，确定奈帕芬胺样品中的化合物(V)的量。

在另一个进一步的实施方式中，本发明提供了一种用于确定奈帕芬胺样品中的化合物(V)的量的HPLC方法，所述方法包括：(i)将具有式(V)的化合物的奈帕芬胺样品与乙腈组合以形成溶液，其中奈帕芬胺以每毫升溶液约0.1-1.0mg的量存在；(ii)将步骤(i)的溶液注入到具有等于或小于10μm粒度的C₁₈柱中；(iii)用甲酸铵缓冲液和乙腈的混合物作为洗脱液从柱中洗脱样品；以及(iv)用UV检测器在245nm波长下测量样品的式(V)的化合物含量。

在又一个实施方式中，本发明提供了一种用于分析含有奈帕芬胺的组合物的纯度的工艺，包括监测所述组合物样品中的化合物(V)的量。