[发明专利]HER2信号传导调控剂在表达HER2的胃癌患者中

说明书

本发明涉及用于鉴定HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂的响应者或对HER2/neu(ErbB2)信号传导途径调控剂敏感的患者的手段和方法。本文中还描述了依照本发明的鉴定方法确定及限定，由此已知或怀疑所述患者组患有或易于患上胃癌，特别是侵入性胃癌的患者组的相应治疗方法。

HER受体酪氨酸激酶家族的成员是细胞生长、分化和存活的重要介导物。该受体家族包括四种独特的成员，包括表皮生长因子受体(EGFR、ErbB1、或HER1)、HER2(ErbB2或p185^neu)、HER3(ErbB3)和HER4(ErbB4)。由erbB1基因编码的EGFR已经有原因地牵涉人恶性肿瘤。特别地，已经在乳腺、膀胱、肺、头、颈和胃癌及成胶质细胞瘤中观察到升高的EGFR表达。升高的EGFR受体表达经常与相同肿瘤细胞增加的EGFR配体，即转化生长因子α(TGF-α)生成有关，导致通过自分泌刺激途径的受体激活。Baselga和Mendelsohn，Pharmac.Ther.64：127-154(1994)。已经在此类恶性肿瘤的治疗中作为治疗剂评估了针对EGFR或其配体TGF-α和EGF的单克隆抗体。参见例如Baselga和Mendelsohn，见上文；Masui等Cancer Research 44：1002-1007(1984)；及Wu等J.Clin.Invest.95：1897-1905(1995)。

HER家族的第二位成员p185^neu最初鉴定为来自化学处理大鼠成神经细胞瘤的转化基因的产物。在乳腺和卵巢癌中观察到neu基因(又称为HER2)的人同系物的扩增，并且其与不良预后相关联(Slamon等，Science，235：177-182(1987)；Slamon等，Science，244：707-712(1989)；及美国专利No.4,968,603)。还已经在其它癌瘤，包括胃、子宫内膜、唾液腺、肺、肾、结肠、甲状腺、胰腺和膀胱的癌瘤中观察到HER2的过表达。参见King等，Science，229：974(1985)；Yokota等，Lancet：1：765-767(1986)；Fukushige等，Mol Cell Biol.，6：955-958(1986)；Guerin等，Oncogene Res.，3：21-31(1988)；Cohen等，Oncogene，4：81-88(1989)；Yonemura等，Cancer Res.，51：1034(1991)；Borst等，Gynecol.Oncol.，38：364(1990)；Weiner等，Cancer Res.，50：421-425(1990)；Kern等，Cancer Res.，50：5184(1990)；Park等，Cancer Res.，49：6605(1989)；Zhau等，Mol.Carcinog.，3：254-257(1990)；Aasland等Br.J.Cancer 57：358-363(1988)；Williams等Pathobiology 59：46-52(1991)；及McCann等，Cancer，65：88-92(1990)等。HER2可以在前列腺癌中过表达(Gu等Cancer Lett.99：185-9(1996)；Ross等Hum.Pathol.28：827-33(1997)；Ross等Cancer79：2162-70(1997)；及Sadasivan等J.Urol.150：126-31(1993))。已经描述了针对大鼠p185^neu和人HER2蛋白的抗体。

Drebin及同事已经生成了针对大鼠neu基因产物p185^neu的抗体；参见例如Drebin等，Cell 41：695-706(1985)；Myers等，Meth.Enzym.198：277-290(1991)；及WO94/22478。Drebin等Oncogene 2：273-277(1988)报告了与p185^neu的两个独特区有反应性的抗体的混合物对植入裸鼠中的经neu转化的NIH-3T3细胞产生协同抗肿瘤效果；还可参见1998年10月20日公告的美国专利5,824,311。