[发明专利]激酶蛋白结合抑制剂

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求以下于2009年3月12日提交的美国临时申请第61/210,053号的优先权，其内容引入本文以供参考。

对受联邦政府资助的研究中所作出的发明的权益声明

本工作部分得到美国国家卫生研究院/NCI资助金的支持，资助金号CA 113766(S.N.H.)。政府在本发明中享有一定权利。

背景技术

细胞增殖病症是包括不希望的或不受控制的细胞增殖的病症。细胞增殖病症的具体实例是癌症。癌症是全世界的严重的健康问题。癌症影响所有年龄的人，甚至胎儿。据世界卫生组织2007年报道，癌症导致所有死亡中的约13％。2007年全球约760万人死于癌症。根据美国癌症协会估计，仅在美国每年将会诊断出425,000起这些癌症的新病例。

癌症可在各种各样的不同的器官、组织和细胞类型中发展。术语“癌症”是指千种以上的不同疾病的集合。一个实例是胰腺癌，其是胰腺的恶性肿瘤。胰腺癌是居美国癌症死亡第四大原因的致命性疾病。胰腺癌特别是局部晚期的胰腺癌的治疗是一项临床挑战，其中位生存期约为10-12个月。标准治疗策略包括放疗和/化疗。遗憾的是，局部控制差，据估计1年和2年的局部进展率分别为36％和62％，局部进展的中位时间为6.4个月。控制原发性肿瘤的失败与例如疼痛、胃出口和十二指肠梗阻、以及上消化道溃疡和出血的症状相关。因此，对于发现能获得改善的患者结果(例如总存活率、无病存活率、局部控制、副作用和生活质量)的治疗途径存在迫切的需要。

粘着斑激酶(FAK)是非受体蛋白酪氨酸激酶，位于细胞与其胞外基质之间的接触点(黏着斑)，并且是来自整合素(integrin)、生长因子和激酶的许多信号传导通路的汇聚点(参见McLean GW等人，Nature Reviews 2005；5(7)：505-15)。FAK在介导基本的细胞过程中起着重要作用，例如细胞生长、存活和迁移。FAK在正常组织中低水平表达，但在许多癌症类型中，例如在胰腺癌患者的多数肿瘤中过表达(参见Liu W.等人，Carcinogenesis，2008；29(6)：1096-107；和WO 2005/049852)。已显示在胰腺癌细胞和异种移植模型中，使FAK基因沉默促进凋亡并抑制转移(参见Liu W.等人，Carcinogenesis，2008；29(6)：1096-107)。因此，FAK是癌症治疗的可行靶点。开发靶向FAK的药物会是对许多现有的癌症治疗的自然补充。

胰岛素样生长因子1受体(IGF-1R)是在细胞增殖中起重要作用的受体酪氨酸激酶，还联系到肿瘤发生(参见Vincent AM等人，Growth Hormone and IGF Research.2002；12：193-197)。该受体介导IGF-1的作用，IGF-1是分子结构与胰岛素相似的多肽蛋白激素。IGF-1R在许多人类癌症中过表达，刺激细胞增殖，促使致癌性转化并抑制细胞凋亡。IGF-1/IGF-1R自分泌环在多种人肿瘤细胞中表达，并且已显示在几种肿瘤类型包括胰腺癌中激活这条轴线以促进转移。此外，已显示IGF-1R信号传导的抑制在许多动物模型中引起肿瘤生长抑制。

然而，尽管存在以下事实：本领域内呈现的数据表明FAK和/或IGF-1R可能是发展癌症治疗的可行靶点，但尚未得到具有理想的特异性的激酶抑制剂。特别是医学领域内可获得极少关于FAK和IGF-1R对胰腺癌的恶性行为的贡献的信息。

因此，对于发展具有理想的特异性的新癌症疗法和治疗癌症的新策略，存在尚未满足的临床需求。

发明内容

本发明的一个方面提供治疗患有或易患有癌症的受试者的方法；该方法包括对受试者施用能调节FAK与IGF-1R之间的结合相互作用的化合物。

在一个实施方式中，该化合物能调节FAK-NT和IGF-1R之间的结合相互作用。在另一个实施方式中，该化合物能调节FAK-NT2和IGF-1R之间的结合相互作用。