[发明专利]治疗狼疮的方法和组合物

说明书

本申请要求2009年5月13日递交的美国临时申请第61/177,924号的优先权。该申请的公开内容全部引入本文以供参考。

背景技术

狼疮是一种自身免疫疾病，其会侵染身体的很多部位，例如血液、中枢神经系统(CNS)、心脏、肝脏、关节、肾脏、肺、皮肤、肠道和脉管系统。通常会在狼疮侵染的组织或器官中观察到炎症。狼疮的症状包括异常的血常规(blood panels)、关节痛、动脉粥样硬化、CNS失调、感染、关节痛、不适、出疹、溃疡、肾炎、心血管疾病和自身抗体的生成。狼疮具有的表征包括系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤红斑狼疮、CNS狼疮、心血管表现、肺部表现、肝表现、血液学表现、胃肠表现、肌骨骼表现、新生儿红斑狼疮、儿童系统性红斑狼疮、药物诱发红斑狼疮、抗磷脂综合征和引起狼疮表征的补体缺乏综合征。参见例如，Robert G.Lahita，Editor，System ic Lupus Erythematosus，4^th Ed.，Elsevier Academic Press，2004。在美国，大约1.5-2百万的人罹患狼疮。90％的这些狼疮患者是女性。现今，狼疮通常用皮质类固醇和免疫抑制剂进行治疗。对于治疗狼疮的改进的治疗方法和组合物有急切的需求。

发明内容

我们已经发明了新的且有用的使用抗-CD52抗体(例如，阿伦单抗(alemtuzumab))来治疗狼疮的方法和组合物。在一些实施方式中，使用显著消减淋巴细胞的抗体。在其他实施方式中，也可以使用不显著消减淋巴细胞的方法、抗体。

一方面，本发明提供增加狼疮患者的FoxP3+(例如，CD4+CD25+FoxP3+)调节T细胞的方法，包括对患者施用治疗有效量的抗-CD52抗体。在一些实施方式中，该方法还包括对患者施用能够刺激该调节T细胞的药剂，例如，雷帕霉素(rapamycin)、TGF-β(活性的或潜在的TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3、TGF-β4、或TGF-β5)、IL-10、IL-4、IFN-α、维他命D3、地塞米松(dexamethasone)、或霉酚酸酯(mycophenolate mofetil)。调节T细胞可以渗透到狼疮患者的炎症部位，例如，血液、中枢神经系统(CNS)、心脏、肝脏、关节、肾脏、肺、皮肤、肠道或脉管系统。

另一方面，本发明提供降低狼疮患者的尿蛋白和/或白蛋白水平的方法，包括对患者施用治疗有效量的抗-CD52抗体。

另一方面，本发明也提供消减狼疮患者的淋巴细胞(例如，B细胞和T细胞)的方法，包括对患者施用治疗有效量的抗CD-52抗体。

另一方面，本发明也提供治疗有所需求的患者(例如，狼疮患者)方法，包括结合至少一种第二化合物对患者施用治疗有效量的抗-CD52抗体。该第二化合物通常是用于治疗狼疮的化合物，例如标准治疗(standard-of-care)或实验性治疗。

本发明的方法可以用于治疗具有一种或多种狼疮表征的患者，包括但不限于，系统性红斑狼疮、狼疮肾炎、皮肤红斑狼疮、中枢神经系统(CNS)狼疮、心血管表现、肺部表现、肝表现、血液学表现、胃肠表现、肌骨骼表现、新生儿红斑狼疮、儿童系统性红斑狼疮、药物诱发红斑狼疮、抗磷脂综合征和引起狼疮表征的补体缺乏综合征。

在本发明的结合疗法中，抗-CD52抗体和其他治疗剂可以以任意适合于患者的顺序给药。抗-CD52抗体和其他药剂可以同时或相继地给药，或既同时又相继地给药。例如，其他药剂可以在抗-CD52疗法之前或之后给药。本发明也提供用于该结合疗法的试剂盒。

在一些实施方式中，患者是人类患者，且抗-CD52抗体靶向人的CD52。在那些实施方式中，可以优选抗-CD52抗体是人抗体、人源化抗体、或与人的Fc部分嵌合的嵌合抗体。

本发明也提供抗-CD52抗体在制造用于本发明的治疗方法的药物中的使用。

附图说明

图1A-1B示出用单克隆的大鼠抗-小鼠CD52 IgG2a抗体处理的NZB/NZWF1小鼠无淋巴细胞消减。在第一次注射对照的大鼠IgG或大鼠抗-小鼠CD52抗体之前从小鼠个体中采集处于基底值的血液，以及在两天后的第二次抗体注射之前采集血液。将血液样品染色并用流式细胞计分析以得到CD3⁺T细胞与CD19⁺B细胞的绝对数量。