[发明专利]含14型肺炎球菌糖的组合

说明书

本申请要求美国临时申请第61/162,996号(2009年3月24日提交)的优先权，其全部内容通过引用纳入本文。

技术领域

本发明处于联合疫苗领域，特别是含14型肺炎球菌荚膜糖和脂寡糖成分(例如来自脑膜炎奈瑟菌(Neisseria meningitidis))的联合疫苗。

背景领域

肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)也称为肺炎球菌，是革兰氏阳性球菌。目前的肺炎球菌疫苗基于荚膜糖。获批的儿童疫苗是(a)PREVNAR^TM，一种来自4、6B、9V、14、18C、19F和23F型的的糖结合物的7价混合物，(b)SYNFLORIX^TM，一种还包括1、5和7F型的10价结合混合物，和(c)PREVNAR 13^TM，还包括3、6A和19A型的13价结合混合物。还已知其它9、10、11和13价结合组合。

脑膜炎奈瑟菌也称为脑膜炎球菌，是革兰氏阴性球菌。目前的脑膜炎疫苗也基于荚膜糖。这些疫苗包括单价C群结合疫苗(MENJUGATE^TM、MENINGITEC^TM和NEISVAC-C^TM)和A、C、W-135及Y群的4价结合混合物(MENACTRA^TM)。目前没有批准抗B群(‘MenB’)的通用有效疫苗。当前对于制备MenB疫苗的研究工作集中于外膜囊泡(例如MENZB^TM、HEXAMEN^TM、NONAMEN^TM)或纯化的外膜成分，如脂寡糖和外膜蛋白。近年来，基于外膜囊泡(OMV)的MenB疫苗受到更多关注。例如，诺华疫苗(Novartis Vaccines)、葛兰素史克(GlaxoSmithKline)和RIVM/NVI各有基于囊泡的产品。

参考文献1公开了用于对肺炎球菌和MenB免疫的组合物，通过联合13价肺炎球菌结合疫苗(‘13vPnC’；惠氏(Wyeth)的PREVNAR 13^TM)与9价MenB外膜囊泡疫苗(NONAMEN^TM，NVI公司)而形成。

仍需要其它和改善的联合疫苗以提供保护抵抗B群脑膜炎球菌和肺炎球菌。

发明描述

本发明人指出参考文献1所述联合疫苗的问题。13vPnC组分包括14型肺炎球菌荚膜糖(CS14)，MenB组分中的囊泡包括细菌外膜脂寡糖(LOS；也称为LPS)成分。本发明人认识到LOS(至少L2、L3、L4和L7免疫型脑膜炎球菌)和CS14都具有四糖结构Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc。此四糖称为乳糖-N-新四糖(LNnT)，也存在于人体特别是乳汁中，且作为乳糖-N-新四糖神经酰胺(也称为副红细胞糖苷脂)的末端部分，后者是ABH和P₁血型鞘糖脂及一些神经节苷脂的生物合成前体。尽管LNnT表位通常在人组织体内通过末端唾液酸化作用被掩蔽(也见于MenB，但未见于CS14)，在一些环境下(例如温度降低)该表位成为免疫可达且抗体与表位的结合引起溶血。此可达性导致的自身免疫反应称为冷凝集素病或AIHA(自身免疫性溶血性贫血)。

本发明人认识到在MenB LOS和CS14中都存在LNnT结构意味着给予病人这些抗原中的任一个可能导致抗LNnT抗体水平提高。如果共同给予这2种抗原，特别是当所述抗原与疫苗佐剂一起给予，存在激发高水平抗LNnT抗体的风险。因此，含MenB LOS和CS14的组合疫苗，特别是当所述疫苗在冬季给予时，可能存在引起病人AIHA的更高风险。本发明旨在通过限制这些疫苗中LNnT表位的免疫原性效果来降低风险，并提供多种方法使共同给予MenB和肺炎球菌抗原时产生自身反应性抗体的风险最小。

第一方面，LOS或CS14之一或两者的LNnT表位被破坏。因此，本发明提供含脑膜炎球菌脂寡糖(LOS)和14型肺炎球菌荚膜糖(CS14)的免疫原性组合物，其中所述LOS和/或CS14不包括Galβ1-4GlcNAcβ1-3Galβ1-4Glc四糖。所述免疫原性组合物通常还包括佐剂。所述表位仅存在于LOS和CS14其中之一时，优选LOS没有该表位。