[发明专利]双层和单层剂型

说明书

本发明的实施方式一般涉及适用于施用至粘膜组织并提供生物活性剂的快速释放和持续释放的方便剂型。

粘膜粘附性膜也称为口腔溶解或溶蚀性薄膜或者口腔生物粘附性膜，已经成为先进的剂型用来提供对传统片剂、胶囊、软凝胶和液体的有用的替代品。具有与邮票类似的尺寸、形状和厚度，含有活性药物成分(API)的这些薄膜条带、方片或圆片通常设计为口内施用，患者将该条带放在舌上或舌下(舌部或舌下)或者沿着面颊的内部(口腔)放置。随着薄膜的溶解/溶蚀，药物被释放出来并经由胃、口腔或舌下而递送至血流。

粘膜粘附性膜通常可分为两类：快速溶解膜和缓慢溶解/溶蚀性膜。通常包含高水溶性聚合物的快速溶解膜被设计为用于舌部施用和胃肠(GI)道吸收的方便剂型。膜基质中含有活性成分，其在舌上快速溶解随后被吞咽到胃肠道中以吸收。无需用水使得该剂型对于消费者或患者而言很方便。这种剂型特别适用于儿科患者和老年患者，以及吞咽片剂困难的患者。确实，本领域中已知使用这样的膜来服用薄荷醇等呼吸清新剂。在美国将薄膜用于口腔卫生目的的第一个商业化的非药物产品是ListerinePocketPaks呼吸清新剂条。自此，其他呼吸清新剂以及大量的感冒、咳嗽、流感和防打鼾药物的薄膜产品已经进入了美国、欧洲和日本的市场。

用于服用呼吸清新剂和活性药剂(API)的已知膜通常由适合于人类使用的水溶性聚合物和增强膜的柔性及润湿性的化合物(通常选自多元醇、表面活性剂和其他增塑剂)构成。例如，美国专利5,948,430描述了一种能够粘附于口腔以释放药物活性成分的单层膜，其中所述膜含有水溶性聚合物、多元醇、表面活性剂和增塑剂、药物活性成分和芳香剂。美国专利7,132,113描述了一种在与人的口腔中的粘膜组织接触时迅速且完全分解的迅速分解型香味膜(呼吸清新膜)；所述膜含有羟丙基纤维素、改性淀粉和芳香成分。

第二类的生物粘附性膜被设计为对API进行控释或持续释放。这些膜至少含有缓慢溶解或溶蚀性聚合物。美国专利4,713,243描述了可用于口腔内控释递送的挤出薄膜，该薄膜具有水溶性或可溶胀性聚合物基质生物粘附性层，该薄膜能够粘附于湿润的粘液性表面，而且该生物粘附性层由羟丙基纤维素、环氧乙烷均聚物、水不溶性聚合物(例如，乙基纤维素、丙基纤维素、聚乙烯、聚丙烯等)和增塑剂构成。

缓慢溶解膜主要被设计为用于经面颊内膜(口腔内粘膜)的全身性施用或用于局部处理。有些类似这种薄膜的是溶解性含服片剂。有几个商用的口含片剂正在开发中，不过，虽然已经报道了许多的研究和开发活动，但迄今仍未有销售的口含膜。口含(施用至内颊)产品不受欢迎的一个可能的原因是患者发现这种产品有强迫感，令人不适，特别是在长时间放置时更是如此。此外，患有口腔干燥症状的患者可能发现口含片剂具有刺激性，因此拒绝使用该剂型。

薄膜口腔内药物递送技术提供了相对其他剂型(例如，吞服片剂、咀嚼片剂、口溶片剂、软凝胶、液体或吸入剂)而言许多的潜在优点，这些优点包括：

(1)具有改善药物的起效、减少药物的剂量和增强药物的疗效及安全性的潜力。相反，所有的片剂剂型、软凝胶和液体制剂主要经胃肠道进入血流，这使得药物由于胃酸、胆汁、消化酶和其他的首过效应而分解。结果，这类制剂往往需要更高的剂量，并且通常具有延迟的起效。口含和舌下薄膜药物递送能够避免这些问题，并且以更低的剂量获得更快的起效；

(2)相对于液体制剂而言改善了剂量给药的准确性，这是因为每一条带均制造为含有精准量的药物；

(3)由于剂型的更为直观的性质及其固有的易于施用性所致而能够更为准确地施用药物，并且改善了顺应性。这些性质尤其有利于可能难以进行适当且完全的给药的儿科患者、老年患者和神经退行性疾病患者；和

(4)无须用水而迅速分解为具有吞咽障碍的患者和感到恶心的患者(例如，接受化疗的患者)提供了代用品。

在某些实施方式中，本发明以双层膜构造组合了快速溶解膜和缓慢溶蚀膜的优点。该构造能够提供容易的施用。在某些实施方式中，本发明提供了单层膜，所述单层膜利用一类生物活性剂提供了单层内的持续释放。由本发明所提供的另一项创新是施用方法。在某些实施方式中，该剂型被施用至舌部，并在例如对象闭上他或她的嘴时粘附于上腭。上腭是平坦的，能够容纳较大的剂型。所述膜被设计为使其在施用时发生分解并溶解，药物被释放供口腔吸收和/或透粘膜吸收。另外，本发明提供在口腔用薄膜内缓解或消除药物或API的不受欢迎的味道或感觉的方法。

发明内容

本发明的实施方式一般涉及用于皮下递送有边的平面微切片的方法和用于实现该递送的装置。