[发明专利]用于评估肝纤维化进展的非侵入方法

说明书

技术领域

本发明涉及肝脏病学的领域，并且特别地涉及尤其在酒精性或病毒性或代谢性慢性肝病中用于评估肝纤维化进展的非侵入方法。

背景技术

肝纤维化指的是纤维性瘢痕组织在肝中的积累。为了诊断肝纤维化，可以使用各种技术。这些技术中的一种是肝针吸活检(LNB)，基于肝中(特别是肝叶中)的病变的观察生成分类。实际上，最常用的分类之一是Metavir分类，其将肝纤维化分类为从F0至F4的五个阶段。根据Metavir分类，F≥2阶段表示纤维化在临床上是显著的，而F4阶段对应于最后阶段，即硬化。

也可以单独地或与LNB或Metavir分类组合使用其他技术，以便更精确地确定个体中的肝纤维化的程度，所述其他技术例如通过纤维化评分(例如Fibrometer^TM)、纤维化面积(AOF)评分以及定量图像分析来衡量个体中的纤维化的存在或严重性。

然而，如果检测肝纤维化的存在或严重性具有高度的重要性，则观察到纤维化的进展速度在个体之间是不同的。因此，肝纤维化进展的评估由于诊断和治疗原因在临床实践中是很重要和有用的工具。

首先，考虑到肝纤维化进展取决于各种遗传和宿主因素，它可能的确有用于提前确定预期在患者的寿命期间肝纤维化将朝着硬化进展是否合理，并且如果这样的话则该进展将以什么样的速度发生。

其次，评估肝纤维化的进展速度也可以有用于帮助医生决定是否治疗患者或帮助他们监测已经在进行着治疗方案的患者。迄今为止，医生主要依赖于纤维化分段(加重Metavir阶段≥F2)以便证明对慢性病毒性肝炎的抗病毒治疗是正当的。然而，它将很有用于例如但不限于表现出F0或F1的患者提早知道他的肝纤维化是否将快速演变成临床上显著的纤维化或硬化，以便医生预期治疗。

若干文献公开了为了评估肝纤维化进展而开发的技术。WO 03/064687公开了一种用于评估患者的肝硬化的形成和进展风险的方法，所述方法包括确定患者的凝血因子的基因型或表现型的步骤。WO 2006/003654公开了用于确定受慢性丙型肝炎感染的个体体质发展成快速进展速度的肝纤维化的方法和套件。该方法基本上在于确定在个体的CYP2D6基因座中是否存在至少一个快速进展肝纤维化相关的基因型。EP 1887362A1公开了一种肝病评价方法，所述方法包括从氨基酸浓度数据计算指示肝纤维化程度的指数的步骤。尽管前述方法可以评估肝纤维化进展，但是它们需要在临床实践中不容易获得的复杂的生物分析。

因此，仍然需要一种可以评价纤维化的进展的低成本且容易获得的方法，所述方法非侵入、无损伤、精确且可靠，并且使用简单。

发明内容

为了本发明的目的，

“评分”是旨在预测临床事件或病变(例如纤维化程度)的指标(或变量)的组合。通常，并且尤其当使用二元逻辑回归时，评分范围从0(0％风险)至1(100％风险)，即诊断目标的概率。当评分依赖于多线性回归时，评分产生以与诊断目标相同的单位计的结果。在本发明中，主评分从多线性回归导出并且衡量纤维化的进展速度，即表达为每时间单位的纤维化单位。

“进展”表示纤维化水平随着时间的演变。

“定期”表示以规则的时间间隔，例如每10天、每月或每年等。

“样本”表示个体的生物流体，例如个体的血液、血清、血浆、尿或唾液。

“非侵入”表示不从个体的身体取走组织(血液不被视为组织)。

“个体”表示女人、男人或动物，年青的或年老的，健康的或易患或已患肝病(例如病毒性、酒精性肝纤维化、慢性肝脂肪变性)或任何其他疾病。

“诱因”表示诱发病变和随之而来的疾病的风险因素。

“诱因持续时间”是诱因开始时的年龄(“开始年龄”)和包含测量纤维化水平时的年龄(“包含年龄”)之间的时间。

“纤维化水平”由纤维化评分、AOF或分形维数反映，优选地纤维化水平是纤维化评分、AOF评分或分形维数评分。

“纤维测定器(fibrometer)”可以表示纤维化评分或AOF评分。

本发明提出了在涉及纤维化的所有和任何状况或疾病中评估纤维化的进展速度的技术问题的解决方案。本发明导致纤维化进展的很精确诊断并且能够区分慢、中和快纤维化者(fibroser)。

在优选实施例中，状况或疾病是酒精性或病毒性慢性肝病(CLD)。根据另一个实施例，为了评估纤维化的进展速度，评估纤维化面积(AOF)的进展速度。