[发明专利]用于多巴脱羧酶抑制剂连续施用的组合物

说明书

相关申请

该申请要求于2009年5月19日提出的美国系列申请号61/179,511的优先权，其全文通过参考并入本文。

技术领域

本发明涉及用于治疗其中脑中多巴胺水平降低的疾病和病症，例如帕金森病的方法的化合物和制剂。具体而言，本发明涉及卡比多巴和左旋多巴的精氨酸盐以及包含它们的组合物。

背景技术

帕金森病是以脑内神经递质浓度减少为特征的退行性病症。左旋多巴(L-多巴或L-3，4-二羟基苯丙氨酸)是多巴胺的直接代谢前体，与多巴胺不同，左旋多巴能够跨过血-脑屏障，并且最常用于恢复脑中的多巴胺浓度。在过去的40年中，左旋多巴仍然是治疗帕金森病的最有效的治疗剂。

然而，左旋多巴才在血浆中的半衰期短，甚至在最通常的现行标准护理治疗下引起脉冲式多巴胺能刺激。因此长期治疗会并发运动波动和运动障碍，这代表着一些患者明显残疾的根源。最终以更加连续和生理性方式向脑递送左旋多巴/多巴胺的治疗策略将为标准的左旋多巴提供运动并发症减少的益处，并且是患有帕金森病和其它神经病学或运动病症的患者非常需要的(Olanow CW；Mov.Dis.2008，23(增刊3)：S613-S622)。已经开发出持续释放的口服左旋多巴制剂，但是充其量此类制剂不比标准片剂更有效。还通过使用便携式泵或贴片尝试了十二指肠内施用或者灌注连续施用左旋多巴。此类治疗，尤其是十二指肠方式治疗，是创伤性的且极其不便。此外，此类治疗伴随有多巴胺能的不利事件；连续施用左旋多巴或者多巴激动剂仍然伴随有尽管连续递送药物但为自我限制性的关闭期。Nutt JG；Mov.Dis.2008，23(增刊3)：S580-4。

左旋多巴向多巴胺的代谢转化由芳香族的L-氨基酸脱羧酶催化，该酶是遍在的酶，特别是在肠粘膜、肝、脑和脑毛细血管中具有高浓度。由于存在左旋多巴在脑外代谢的可能性，有必要施用大剂量的左旋多巴，这导致多巴胺的脑外浓度高，在一些患者中引起恶心。因此，左旋多巴通常与口服施用多巴脱羧酶抑制剂，例如卡比多巴或苄丝肼并行施用，这使对于临床响应所需的左旋多巴剂量降低60-80％，并且因此通过抑制左旋多巴在脑外向多巴胺的转变而防止了某些副作用。确切地该剂量如何降低是不确定的。包含仅左旋多巴或者左旋多巴与左旋多巴代谢降解有关酶的抑制剂的多种制剂是众所周知的，例如，脱羧酶抑制剂例如卡比多巴和苄丝肼，儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂例如恩他卡朋和托卡朋，和单胺氧化酶(MAO)-A或MAO-B抑制剂例如吗氯贝胺、雷沙吉兰或司来吉兰或safinamide。当前可以利用的口服药物包括包含卡比多巴或左旋多巴的SINEMET和SINEMETCR持续释放片剂；包含卡比多巴、恩他卡朋和左旋多巴的STALEVO片剂；以及包含左旋多巴和苄丝肼的MADOPAR片剂。持续且迫切需要可实现连续刺激L-多巴以更有效地治疗运动病症例如帕金森病的方法和组合物。

卡比多巴[(-)-L-α-肼基-α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸一水合物]是白色结晶化合物，仅微溶于水中，它是通常与左旋多巴一起施用的多巴脱羧酶抑制剂。在人、猴子和狗中仅口服剂量40-70％的卡比多巴被吸收。虽然在超过30年中已经将卡比多巴与左旋多巴一起经口施用，但是不曾有在适用于皮下或者经皮递送的体积中包含有效浓度的稳定液体制剂。长久迫切需要，特别是与当前的创伤模式例如十二指肠施用相比可以更容易地向患者施用的卡比多巴制剂。

发明内容

根据本发明已经发现，卡比多巴的精氨酸盐可形成适于例如连续皮下、经皮、真皮内、静脉内和/或十二指肠内施用的在生理可接受pH的稳定液体制剂。此类公开的组合物能够向患者基本连续施用卡比多巴。

还发现，基本连续施用多巴脱羧酶抑制剂例如卡比多巴加上不连续(例如口服)共施用左旋多巴，可以基本上连续刺激L-多巴并且因此例如延长左旋多巴口服给药方案的有效性和/或降低左旋多巴的每日剂量，同时有效治疗运动和/或神经病学病症例如帕金森病。

本发明在一个方面中涉及适用于例如连续皮下、经皮、真皮内、静脉内、口服或十二指肠内施用的、选自卡比多巴和左旋多巴的活性剂的精氨酸盐。