[发明专利]α-(N-苯磺酰氨基)环烷基衍生物

说明书

相关申请的交互参考

本申请要求于2009年3月20日提交的美国临时申请序号61/161,852的权益。

发明领域

本发明总的涉及化合物、含该化合物的药用组合物、使用该化合物的方法和制备该化合物的工艺过程。更具体地，本发明涉及可有效治疗阿尔茨海默病和其它病症的α-(N-苯磺酰氨基)环烷基化合物。

发明背景

阿尔茨海默病(AD)是始于记忆缺失的进行性神经退行性病变并发展为包括严重的认知功能损害、行为改变和运动功能下降(Grundman，M.等，Arch.Neurol.，61：59-66(2004)；Walsh，D.M.等，Neuron，44：181-193(2004))。此为痴呆症最常见的形式并且表现为位于心血管疾病和癌症之后的第三大主要死因。AD的花费是巨大的，且包括患者和家庭的痛苦，和使患者和护理者丧失劳动力。目前尚没有可以利用的有效预防AD或逆转临床症状和其潜在的病理生理学的疗法。

对于痴呆患者的确诊需要对在尸检中的神经炎斑(neuritic plaques)和神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles)的数量和定位的组织病理学评价(一致推荐阿尔茨海默病的尸检诊断。Neurobiol.Aging，18：S1-S2(1997))。在Trisomy 21(唐氏综合征)患者中观察到类似的改变。斑块主要由β-淀粉样(Aβ)肽组成，所述肽由淀粉样前区蛋白(APP)通过β-位点APP-裂解酶(BACE)，以产生N-末端和γ-分泌酶，以产生C-末端的逐步蛋白水解裂解形成(Selkoe，D.J.，Physiol.Rev.，81：741-766(2001))。γ-分泌酶是跨膜蛋白复合物，其包括呆蛋白(Nicastrin)、APH-1、PEN-2和或者早老蛋白-1(Presenilin-1)(PS-1)或者早老蛋白-2(PS-2)(Wolfe，M.S.等，Science，305：1119-1123(2004))。相信PS-1和PS-2含γ-分泌酶的催化位点。

Aβ40是最丰富形式的Aβ合成物(80-90％)，但Aβ42与AD发病机理的关联最为密切。特别是，导致罕见的、家族形式的AD的APP、PS-1和PS-2基因中的突变暗示作为主要毒性物质的Aβ42聚集(Selkoe，D.J.，Physiol.Rev.，81：741-766(2001))。近期的证据提示，低聚的、原纤维体(protofibrillar)和细胞内Aβ42在疾病过程中起重要作用(Cleary，J.P.等，Nat.Neurosci.，8：79-84(2005))。形成Aβ42的酶，诸如γ-分泌酶的抑制剂，代表用于治疗AD的潜在的改善疾病的治疗剂。

除APP外，γ-分泌酶还裂解多种I型跨膜蛋白(Pollack，S.J.等，Curr.Opin.Investig.Drugs，6：35-47(2005))。虽然大多数这些裂解事件的生理学意义尚不清楚，基因学证据指出，缺刻(Notch)的γ-分泌酶裂解对于缺刻(Notch)信号传递是必需的(Artavanis-Tsakonas，S.等，Science，284(5415)：770-776(1999)；Kadesch，T.，Exp.Cell Res.，260(1)：1-8(2000))。在给予γ-分泌酶抑制剂的啮齿动物中，已经在胃肠(GI)道、胸腺和脾脏中鉴定出药物相关的毒性(Searfoss，G.H.等，J.Biol.Chem.，278：46107-46116(2003)；Wong，G.T.等，J.Biol.Chem.，279：12876-12882(2004)；Milano，J.等，Toxicol.Sci.，82：341-358(2004))。这些毒性很可能与缺刻(Notch)信号传递的抑制作用相关联(Jensen，J.等，Nat.Genet.，24：36-44(2000))。

此基于机制的毒性的鉴定引起用γ-分泌酶抑制剂是否可实现可接受的治疗指数的问题。经缺刻(Notch)过程、药代动力学、药物处置和/或组织特异性药效学，对Aβ形成的选择性抑制可影响治疗的安全系数(therapeutic margin)。