[发明专利]含有碱性添加剂的基质型缓释制剂

说明书

技术领域

本发明涉及含有对酸不稳定的碱性药剂的基质型缓释制剂。更详细而言，涉及能够控制碱性药物的释放而与pH环境无关、在医药组合物中能够抑制对酸不稳定的碱性药剂的分解的基质型缓释制剂。

背景技术

缓释制剂的开发对于减少服用次数、避免副作用有用。作为缓释制剂的种类，有：在消化道内保持给药剂型的状态下缓慢释放药物的基质型缓释制剂；给药后的片剂或胶囊剂在体内崩解、释放的颗粒显示出缓释特性的多单元型缓释制剂等。本发明涉及基质型缓释制剂。基质型的缓释制剂与多单元型相比，具有制造简单且廉价的优点。

多数碱性药物在更低的pH(酸性侧的)环境中，显示出更高的溶解度，其释放速度依赖于pH。因此，含有碱性药物的制剂，根据消化道部位不同引起的pH变动(胃内、肠内)、消化液pH的个体差异、由于食物或药物引起的消化道的pH变动，多数情况下释放控制变得不规则，在高pH环境下，药物释放的速度降低，生物利用率变得不充分。特别是对于需要将有效成分的释放长时间保持一定速度的缓释制剂而言，期望pH非依赖性释放。

作为用于含有碱性药物的基质型缓释制剂的pH非依赖性释放的尝试，已知如下研究。即，已知有：在医药组合物中作为pH调节剂添加肠溶性聚合物、酸性添加剂的方法(专利文献1、3～6、非专利文献1)、加入藻酸盐的形式的pH依赖型聚合物的方法(专利文献2)、加入碱性物质的方法(非专利文献2)。

另一方面，作为碱性的DPP-IV抑制剂，已知：具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物(专利文献7～12)。已知这些化合物在水、酸中不稳定，通过水解而进行分解(专利文献13～17)。

但是，在这些公知文献中，为含有在水、酸中不稳定、通过水解主药分解的化合物的基质型缓释制剂，而关于抑制主药的分解、并且减轻pH依赖性释放的基质型缓释制剂完全没有公开。

现有技术文献

专利文献

专利文献1：WO2006/070781号小册子

专利文献2：日本专利平01-100134号公报

专利文献3：日本特开昭63-227519号公报

专利文献4：日本特表2004-518676号公报

专利文献5：日本特开平06-199657号公报

专利文献6：日本特开平02-223533号公报

专利文献7：WO2005/075421号小册子

专利文献8：WO98/19998号小册子

专利文献9：WO00/34241号小册子

专利文献10：WO2001/068603号小册子

专利文献11：WO2006/040625号小册子

专利文献12：WO2002/014271号小册子

专利文献13：日本特表2008-543773号公报

专利文献14：日本特表2008-527004号公报

专利文献15：日本特表2008-510764号公报

专利文献16：日本特表2007-518760号公报

专利文献17：日本特表2008-501025号公报

非专利文献

非专利文献1：Journal of Pharmaceutical Sciences，vol.95，No.7，July 2006，1459-1468.

非专利文献2：Journal of Pharmaceutical Sciences，vol.88，No.11，November 1999，1140-1148.

发明内容

发明所要解决的问题

本发明提供一种基质型缓释制剂，其在含有对酸不稳定的碱性药剂的医药组合物中，抑制这种对酸不稳定的碱性药剂的分解，并且减轻pH依赖性释放。

用于解决问题的方法

本发明人为了解决上述课题进行了深入的研究，结果发现，通过在含有分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物等对酸不稳定的碱性化合物作为主药的基质型缓释制剂中，配合水难溶性的碱性正盐，可以得到抑制主药的分解、并且减轻pH依赖性释放的基质型缓释制剂，从而完成了本发明。

即，本发明涉及以下的基质型缓释制剂。

[1]一种分子内具有氨基的N-酰基吡咯烷甲腈衍生物的稳定化的基质型缓释制剂，其中，含有水难溶性的碱性的正盐、以及赋形剂。