[发明专利]抗IL-17BR的抗体

说明书

技术领域

本发明涉及针对白介素17B受体(IL-17BR)的抗体，包括其结合片段。

背景技术

哮喘是常见的慢性气道炎性疾病。在最近的几十年中患者的数量显著增加，且世界卫生组织估计全世界约有三十亿人患有哮喘。变应性哮喘的特征为由多种刺激性刺激物引发的不可控的气道高反应性(AHR)且与进入肺的II型炎性浸润有关。

炎性肠道病(IBD)为结肠(也称作大肠)的粘膜层的慢性炎性感染，其包括两种疾病症状：溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)。治疗IBD的常规疗法包括抗生素或类固醇衍生药物或者抗-TNF-α剂；然而；这些疗法目前在诱导或维持患者的临床症状缓解方面并不成功(Hanauer等，2008)。UC被认为是Th2-介导的疾病，典型的小鼠模型表明肠道炎症的发展与Ⅱ型细胞因子有关(Heller等，2002)。

不同的白介素-17B受体如IL-25R、IL-17BR、IL-17RB或IL-17RH1，通过其与IL-17A受体(IL-17RA)的同源性在表达的序列标志数据库中被首次鉴定出来(Tian等，2000)。IL-17BR随后表现出与IL-17B和IL-25结合(Lee等，2001；Shi等，2000；Tian等，2000)。IL-25与IL-17BR(1.4nM)的结合比IL-17B(7.6nM)更具亲和力。

IL-25是IL-17细胞因子家族(IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D和IL-17F-其与1型炎症相关)的成员，其与IL-17家族的其它成员显著不同，这是因为IL-25的产生诱导了II型细胞因子表达，II型细胞因子表达与脾肿大、IgG1和IgE的血清水平提高以及肺和消化道的病理变化(包括嗜酸性浸润、粘膜分泌增加和上皮细胞增生)有关(Fort等，2001；Lee等，2001；Moseley等，2003；Pan等，2001)。IL-25的遗传切除(genetic ablation)或阻断抗-IL-25抗体的使用已经清楚地表明IL-25不仅在预防寄生虫感染中非常重要(Fallon等，2006；Owyang等，2006)，而且在调节哮喘的应答特性中也发挥了重要作用(Ballantyne等，2007)。IL-25似乎是通过其诱导Ⅱ型细胞因子如IL-13释放的能力来刺激这些应答，Ⅱ型细胞因子如IL-13最初来自先天非B-/非-T(NBNT)细胞(Fallon等，2006；Fort等，2001)，且随后来自适应性T细胞应答(Angkasekwinai等，2007；Wang等，2007)。

已经从肺、脑、胰脏、肾脏、甲状腺和嗜酸细胞的库中鉴定了il17br信使(message)(Lee等，2001；Shi等，2000)。在肺平滑肌细胞中的表达似乎是被免疫调节的(Lajoie-Kadoch等，2006)。

与在哮喘中的作用相似，IL-25mRNA或蛋白质已经从多种在肺中的细胞类型中检测到，包括肺泡巨噬细胞、肥大细胞、嗜酸细胞和嗜碱粒细胞(Wang等，2007)。更近些年来，由过敏原刺激的人和小鼠肺上皮细胞所产生的IL-25已有助于IL-25调节变应性肺应答的潜在作用(Angkasekwinai等，2007)。另外，已经报道IL-25诱导炎性细胞因子和趋化因子从肺成纤维细胞产生以及细胞外基质成分从气道平滑肌细胞产生。另外，近来的研究已经表明在哮喘患者的活组织中针对IL-25和IL-17BR的转录显著升高，这与嗜酸性浸润有关(Wang等，2007)。用针对IL-25的阻断单克隆抗体处理OVA致敏小鼠导致AHR下降以及在支气管肺泡灌洗液中对OVA攻击和胆碱施用应答的IL-13浓度更低。

最近，Rickel等(J Immunol 181，4299-4310(2008))在基于人细胞的初级检测中使用阻断人IL-17RA的单克隆抗体来阻止IL-25的活性。这表明IL-25活性需要IL-17BR和IL-17RA。然而，也有报道称IL-17A和IL-17F通过含有IL-17RA和IL-17RC的杂聚肽复合物转导信号。

Rickel等也描述了与小鼠IL-17BR反应的抗体，其在变应性哮喘的小鼠模型中阻断IL-25-诱导的肺部炎症。至今尚未报道过与人IL-17BR反应的抗体。