[发明专利]包含PLK1抑制剂和抗肿瘤剂的治疗性组合

说明书

本发明大体上涉及癌症治疗领域，并且更具体地提供包含PLK1抑制剂和一种或多种抗肿瘤剂的抗肿瘤组合，该组合具有良好的抗肿瘤作用。

癌症是人类主要的死亡原因；外科手术、放射治疗和化学治疗是对抗癌症的有用方法。具体的是，联合化疗(其旨在通过组合或联合使用多于一种药物来治疗癌症)是一种被广泛接受的肿瘤病(例如癌症)的治疗方法。为了选择越来越有效和安全的抗肿瘤组合来施用于患有癌症的患者，人们几经努力并且依然在进行着努力。为了减少单个药物在单用时的毒性作用，以及由于在某些情况下组合比任意一种药剂单独使用时具有更大的功效，通过施用已知的抗肿瘤化合物与一种或多种不同的抗肿瘤药组合，增强已知的抗肿瘤化合物的抗肿瘤功效是在抗癌治疗领域中强烈感受到的一种需求。

PLK1的表达在所有增殖的正常组织中都可见，然而过表达却在一系列的肿瘤(包括乳腺癌、前列腺癌、卵巢癌、肺癌、胃癌和结肠癌)中才观察得到。一旦PLK1在癌细胞中被RNAi耗竭，可观察到增殖的抑制和降低的活力(其导致细胞周期停滞在4N DNA含量阶段随后细胞凋亡)。尽管在人类中描述了4种不同的PLKs家族成员，但该酶活性抑制或PLK1的耗竭就足以诱导肿瘤细胞系中的G2/M细胞周期阻滞和细胞凋亡以及异种移植物模型中的肿瘤消退。此外，对于其它的PLKs，已经描述了肿瘤抑制基因的功能，并且报道了PLK2和PLK3(而不是PLK1)在非增殖的、分化的有丝分裂后细胞(如神经元)中表达，这提示PLK1特异性化合物可能具有更好的安全性(参见例如：Strebhardt K，等人，Nat Rev Cancer 2006；6(4)：321-30)。

在癌症治疗中使用有丝分裂抑制剂是一种被普遍接受的用于治疗广泛人类癌症的临床策略(参见例如：Jackson JR，等人，Nature Reviews Cancer 2007；7，107-117)。紫杉烷类(紫杉醇和多西他赛)以及长春花生物碱类(长春新碱和长春碱)通过稳定微管或使微管失稳(在通过有丝分裂的细胞进展中具有灾难性后果)而发挥作用。它们是若干肿瘤类型(包括何杰金氏病、非何杰金氏淋巴瘤、睾丸癌、神经元细胞瘤和Wilms瘤)的一线治疗药物(长春花生物碱类)并且是在顺铂-难治性卵巢癌、乳腺癌、肺癌和食管癌中的二线治疗药物(紫杉烷类)。但是，由于微管在例如细胞迁移、吞噬和轴突运输过程中的作用，经常可观察到这些药剂存在某些毒性(例如外周神经病变)。

在专利申请WO2008074788(Nerviano Medical Sciences Srl.)中描述和要求保护的吡唑并喹唑啉类是PLK1的有效抑制剂，并且因此适用于治疗增殖障碍，特别是癌症。

式(I)化合物是在上文指明的专利申请中所描述和要求保护的化合物之一。在该申请中也描述和要求保护了其制备、包含它的药物组合物和在医药上的用途。

目前令人吃惊的发现是，在将式(I)化合物与已知的抗肿瘤剂组合施用时，式(I)化合物抗肿瘤作用就大大的增强。

本发明提供了新的组合，其包含(a)式(I)化合物和(b)一种或多种已知的抗肿瘤剂。这些组合具体地适用于增殖障碍(尤其是癌症)的治疗。

更具体地，本发明所述的组合非常适用于在治疗中作为抗肿瘤剂，并且在毒性和副作用方面没有与目前可利用的抗肿瘤药相关的缺点。

因此本发明的目的是一种组合，其包含(a)式(I)化合物

和(b)一种或多种抗肿瘤剂(其选自抗代谢剂、烷化剂或类烷化剂、嵌入剂、拓扑异构酶I或II抑制剂、抗有丝分裂剂、激酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和抑制生长因子或其受体的抗体)，其中所述组合的活性成分在各种情况下以游离形式或以其药学上可接受盐或任何水合物或溶剂化物的形式存在。

另一个方面涉及用于同时、单独或连续使用的根据本发明的组合。

另一个方面涉及用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍进展的根据本发明的组合。

本发明的另一个方面涉及根据本发明的组合在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍的发展，其中所述用途包括所述治疗性组合向需要其的受试者同时、连续或单独的施用。

此外，本发明涉及一种药物组合物，其包含与药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂混合的根据本发明的组合。

另一个方面涉及根据本发明的药物组合物，其用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍进展。

本发明的另一个方面涉及根据本发明的药物组合物在药物制备中的用途，其中所述药物用于治疗增殖障碍或延迟增殖障碍的进展，其中所述用途包括所述药物组合物向需要其的受试者同时、连续或单独的施用。