[发明专利]吸附在固体支持物上的活性药物成分

说明书

发明领域

本发明属于制药工业领域，并且涉及在载体上的包含几乎不溶于水的活性药物成分(APIs)的剂型。而且本发明涉及在载体上的包含几乎不溶于水的所述的API的吸附物，以及制备吸附物和剂型的方法，以及吸附物在制备剂型中的用途。而且本发明涉及用于治疗疾病例如勃起功能障碍、高胆固醇血症、人免疫缺陷病毒(HIV)感染或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)的剂型。本发明进一步涉及吸附物的制备，所述的吸附物通常可以用于在水中具有低溶解度的API，并且其特别适合制备在载体上的包含所述的API的吸附物。

背景技术描述

制备包含几乎不溶的活性药物成分(API)并且具有良好溶出特性的剂型是制药工业的一大挑战。API例如可以是选自蛋白质、肽、核苷酸、减肥药、营养制品、皮质类固醇、弹性蛋白酶抑制剂、抗真菌剂、肿瘤治疗、止吐剂、镇痛剂、心血管剂、抗炎剂、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素、抗凝剂、抗抑郁剂、抗糖尿病剂、抗癫痫剂、抗组胺剂、抗高血压剂、抗毒蕈碱剂、抗分支杆菌剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒剂、抗焦虑剂、镇静剂、收敛剂、β-肾上腺素受体阻断剂、血液制品和替代品、心肌收缩剂、造影剂、皮质类固醇、镇咳剂、诊断剂、诊断显像剂、利尿剂、多巴胺能剂、止血剂、免疫剂、脂质调节剂、肌肉松弛剂、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和双膦酸盐、前列腺素、放射性药物、性激素、抗变态反应剂、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经剂、甲状腺剂、血管扩张剂和黄嘌呤的API。几乎不溶于水的APIs例如是他达拉非、非诺贝特、胆骨化醇(维生素D)、辛伐他汀、NSAIDs(非甾体抗炎药)例如萘普生和布洛芬、醋酸甲地孕酮、利托那韦(HIV蛋白酶抑制剂)或环孢菌素。适合的剂型应当以所需的溶出速率释放全部量的API，并且还应当具有所需的稳定性和其它性质，这些性质对于剂型是重要的。

如上所述，此类几乎不溶的API的一个实例是(6R，12aR)-6-(1，3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2，3，6，7，12，12a-六氢-2-甲基-吡嗪并[1’，2’:1，6]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮(他达拉非)。他达拉非是环鸟苷一磷酸盐(cGMP)-特异磷酸二酯酶PDE5的有效且选择性抑制剂，具有如下结构式

如同大多数难溶或几乎不溶的APIs，他达拉非是以结晶固体存在的，其几乎不溶于水。然而，应当注意的是可能存在以无定形状态存在的其它几乎不溶的APIs。抑制PDE5增加cGMP的量，导致平滑肌松弛并且增加血流量。因此，他达拉非目前例如用于治疗肺动脉高压或性功能障碍，例如男性勃起功能障碍。

EP 129 893 A2公开了通过制备难溶结晶药物与吸附剂的细碎混合物来增加溶解度。提及了如吸附剂、固体支持物，例如活性炭、活性粘土、二氧化硅、合成的吸附树脂、活性氧化铝和其它生理学可接受的吸附剂。

WO 2008/104852 A2描述了药物组合物及其制备方法，所述的药物组合物包含非诺贝特或吸附在吸附剂上的粒度大于或等于约150μm的非诺贝特的吸附物。

US 5,985,326涉及水难溶药物例如他达拉非及其组合物与其可药用载体或其赋形剂的共沉淀物形式的固体分散体，以及这类共沉淀物的制备方法。

US 6,821,975 B1描述了粒度小于40μm的游离颗粒形式的他达拉非。然而结晶形式的游离形式的他达拉非表现出较差的溶出速率(如下面所讨论的)。

US 2007/0098804描述了双峰粒度分布的固体颗粒状他达拉非。

WO 03/000238涉及通过快速除去溶剂形成的吸附物。

WO 2008/005039 A1公开了包含他达拉非和直接与载体结合的固体复合物。所公开的载体是亲水聚合物，例如聚维酮、羟丙基甲基纤维素、聚乙二醇、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、聚甲基丙烯酸酯和羟丙基纤维素。将载体与他达拉非用有机溶剂混合形成溶液。为了产生载体与他达拉非间的直接结合，溶剂是通过蒸发除去的，例如通过流化床干燥和喷雾干燥。

US 2006/0286166 A1描述了粒度约200至约600μm的颗粒状他达拉非及其制备方法。此外，公开了他达拉非与溶剂的组合，所述的溶剂可以是C₃-C₈酮、脂肪族腈、低级脂肪醇、水及其混合物。

然而，尽管上述的方法和制剂的制备，所述的制剂包含难溶或水中几乎不溶的药物，仍然需要包含难溶药物的改善剂型和制备剂型的方法，特别是对于改善溶出度特性，其提供改善的生物利用度和良好的功效。