[发明专利]喹唑啉二酮衍生物在心血管领域的治疗应用

说明书

本发明的主题是喹唑啉二酮衍生物作为药物的用途，或在制备用于治疗和/或预防至少一种心血管疾病的药物中的用途。

本发明更具体地涉及能够作为磷酸二酯酶7(PDE7)抑制剂起作用的喹唑啉二酮衍生物的用途，实际上对于一些衍生物而言，还能够作为磷酸二酯酶8(PDE8)的抑制剂起作用，众所周知，为了治疗一或多种心血管病症和/或预防这种病症的出现，不排除这些相同的喹唑啉二酮衍生物还能够借助于其它生物学/生物化学途径对心血管系统起作用。

磷酸二酯酶(PDE)是胞内酶，其负责水解cAMP(环状腺苷酸3′，5′-一磷酸酯)和cGMP(环状鸟苷3′，5′-一磷酸酯)第二信使，得到非活性的5′-一磷酸核苷酸。cAMP和cGMP在细胞信号途径中起到关键作用，并且涉及许多生理学过程。

通过提高cAMP和cGMP的胞内浓度，导致多种功能性反应中涉及的磷酸化途径的特异性活化，可以反映磷酸二酯酶的抑制。使用磷酸二酯酶的选择性抑制剂，cAMP或cGMP的胞内浓度的提高，似乎预示着治疗多种疾病的方法(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.，(2006)58，488-520)。由此，考虑磷酸二酯酶的抑制剂作为治疗剂和作为药理学工具。

迄今为止，已经鉴定了十一种磷酸二酯酶的家族。通过它们的主要结构、它们的底物专一性和它们对于各种效应因子的敏感性和对PDE的特异性抑制剂来区分它们。每个家族包括一或多种基因，这种基因在多种组织中以剪接变体形式表达(Bender and Beavo，Pharmacol.Rev.，(2006)58，488-520；Lugnier，Pharmacol.Therapeut.，(2006)109，366-398)。

PDE4、PDE7和PDE8特异性地水解cAMP且PDE5，PDE6和PDE9特异性地水解cGMP。

PDE7家族由异构型PDE7A和PDE7B(来源于两种独特的基因)代表。

人PDE7A(Michaeli等人，J.Biol.Chem.，(1993)268，12925-12932；Han等人，J.Biol.Chem.，(1997)272，16152-16157；Wang等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)276，1271-1277)和人PDE7B(Sasaki等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)，271，575-583；Gardner等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，(2000)272，186-192)选择性地水解cAMP，其Michaelis常数分别为0.1至0.2μM和0.13至0.2μM。PDE7B的催化部分与PDE7A的催化部分显示出大约67％的同源性。

对于PDE7A而言，已知三种剪接变体。PDE7A1和PDE7A3主要在免疫系统和肺的细胞中表达，而PDE7A2尤其在骨骼肌、心脏和肾中表达。对于PDE7B而言，最近已经鉴定了三种变体(Giembycz and Smith，Drugs Future，(2006)31，207-229)。