[发明专利]通过抑制微粒的分泌治疗AIDS或癌症的组合物和方法

说明书

技术领域

本申请要求享有于2009年6月12日提交的编号为61/213,471的美国临时申请和于2010年5月20日提交的编号为12/783,829的美国申请的优先权。前述申请的全部内容通过引用的方式并入本文。

本发明主要涉及医学疗法，且具体而言，涉及一种通过抑制微粒的分泌治疗AIDS或肿瘤的方法。

背景技术

膜囊泡是球形膜微粒，通常直径小于200nm。该微粒由包含胞质成分的脂双层构成。更具体地，个别的膜囊泡由细胞产生，从胞内区室起通过与细胞的细胞质膜融合，致使它们释放到生物体的胞外生物流体或者到培养细胞的上层清液中。这些小囊泡/微粒可以以多种方式释放。经典分泌途径通过内质网(ER)膜对主要的传统的携带膜信号的受体进行加工(Lee等人，(2004)Annu.Rev.Cell Dev.Biol.20，87-123)。

将分泌性蛋白质装配成运输小泡，递送到高尔基体，并最终释放到细胞外间隙。

或者，非经典分泌途径存在并介导胞质、非信号携带分子向细胞外间隙的转运(Lippincott-Schwartz等人，(1989)Cell 56，801-813；and Misumi等人，(1986)J Biol.Chem.261，11398-11403)。这些中的两种涉及内吞膜系统的胞内囊泡，如分泌性溶酶体(Muesch等人，(1990)Trends Biochem.Sci.15，86-88)和外来体(Johnstone等人，(1987)J.Biol.Chem.262，9412-9420)，后者为晚期胞内体或多泡体(MVB)的内囊泡。当专门的内吞结构(如细胞毒性T淋巴细胞的分泌性溶酶体)与质膜融合时，溶酶体内含物进入细胞外部。当MVB与质膜融合时，晚期内吞结构的腔内含物被释放到细胞外间隙，导致内部的多囊泡胞内体连同它们的货物分子一起释放到细胞外间隙(称作外来体)。其他的非经典途径包括利用蛋白质传导通道或者称作膜起泡的过程直接运输胞质因子穿过质膜(Nickel，W.(2005)Traffic.6，607-614)。膜起泡的特点是使质膜衍生的微泡流出到细胞外间隙。

已经证实微粒在各种各样的生理环境中从不同类型的细胞中释放。已经证实，肿瘤细胞以携带肿瘤抗原并且能够呈递这些抗原或将它们传递到抗原呈递细胞的有规则方式来分泌微粒(第WO99/03499号专利申请)，如外来体(exosome)；肿瘤细胞源外来体(texosome)，Tex或肿瘤外来体(Yu等人，(2007)J.Immunol.178，6867-6875)。这些微粒由肿瘤细胞释放并且通过杀死免疫细胞或使肿瘤生长的反调节而引起免疫抑制。已发现，这些含有FasL或TNF的外来体的释放成为一种机制，通过这种机制肿瘤促进免疫赦免/免疫抑制的状态。或者，已显示感染HIV的细胞释放含Nef的小囊泡(Guy等人，(1990)Virology176，413-425；and Campbell等人，(2008)Ethn.Dis.18，S2-S9)。我们假定这些小囊泡与HIV使用的类似，它们使免疫系统调节异常从而使HIV存活。最终，有人已提出胞内体运输途径还涉及从受感染细胞中释放病毒体(Sanfridson等人，(1997)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A94，873-878；以及Esser等人，(2001)J Virol.75，6173-6182)。因此，在HIV感染过程中，涉及数个小囊泡释放途径的胞内体途径同时对免疫系统调节和受感染细胞的病毒体释放起到双重作用。获得可用于减轻或抑制微粒/小囊泡释放的有效方法将是特别有意义的。

发明内容

发明概述

本发明的一个方面涉及一种抑制从细胞中释放微粒的新肽。所述肽的长度为10-100个氨基酸并且包含：(1)位于N末端的至少一个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序，或者(2)位于C末端的至少一个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序，或者(3)至少两个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序。

在一个实施方式中，所述肽包含位于N末端的至少一个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序。在另一个实施方式中，所述肽包含位于C末端的至少一个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序。在另一个实施方式中，所述肽包含至少两个VGFPV(SEQ ID NO：1)基序。在另一个实施方式中，所述肽包含氨基酸序列VGFPVAAVGFPV(SEQ ID NO：2)。在又一个实施方式中，所述肽具有H2N-VGFPVAAVGFPVDYKDDDDK-OH(SEQ ID NO：3)的序列。