[发明专利]药物的纳米分散体以及它的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物的‘纳米分散体’和它的制备方法。

背景技术

有许多药物在水溶液中难溶或不溶。这些药物面临的挑战是口服药物具有较差的生物利用度或只能将它们配制成通过静脉途径进行药物输送的形式。如果药物通过静脉给药，粒子必须足够小以安全地通过毛细血管而不会引起栓塞。为了进行静脉给药，以溶液，乳剂，脂质体，纳米分散体等形式进行给药被认为是安全的。另一个应该满足的要求是，当配制特别是疏水性药物的药物输送系统时，配方应该是物理稳定的而且在室温储存需要的时间内基本没有药物的聚合或结晶或配方外观的变化。

一些药物在水和大多数药物可接受的溶剂中显示出非常差的溶解性，从而限制了它们对病人的给药。例如，市售产品注射剂包括西罗莫司脂化物和无水乙醇(39.5％w/v)，dl-α-生育酚(0.075％w/v)，丙二醇(50.3％w/v)和无水柠檬酸(0.0025％w/v)，聚山梨醇酯80(40.0％w/v)。在Torisel(西罗莫司脂化物)注射剂小瓶已经用稀释液稀释后，溶液包括35.2％的乙醇。而另一种含有大量表面活性剂的市售的注射剂是用于I.V.给药的5mL无菌安瓿中的注射剂(环孢霉素注射剂，USP)。每mL含有：环孢霉素，USP50mg；EL(聚氧乙烯蓖麻油)650mg；乙醇，Ph.Helv32.9％(体积)，其在使用前必须使用0.9％的氯化钠注射剂或5％的葡萄糖注射剂进一步稀释。使用Cremophor EL，聚氧乙烯蓖麻油载体和无水乙醇USP(1∶1，v/v)。虽然这些溶剂系统是生物学上和药理学上可接受的，但已知它们具有包括急性过敏反应和外周神经病变的副作用。可能已经注意到了例如大量的CremophorTM EL的增溶剂的使用导致例如严重的或致命过敏和高血压反应，缓慢性心律失常，贫血，嗜中性白血球减少症和/或外周神经病变等各种不利影响。

WO2008127358A2(以下称为’358号专利)公开了一种用于水不溶性药物的水溶液，其使用了包含在脂质复合体中的磷脂。至少一种磷脂的比例占最终脂质复合体(例如，商业可用的形式)重量比的5％至98％。一般情况下，至少一种磷脂占最终脂质复合体重量的10％至90％。相反，本发明的组合物任选使用非常少量的磷脂。惊人地发现，包括水不溶性药物，例如多烯抗生素，他克莫司，西罗莫司的该组合物可以被有效地溶解而无需使用由’358号专利教导的大量的磷脂。

另一篇现有技术，即，PCT公开号第WO 2008144355A2公开了一种稳定的口服液体非诺贝特配方，其包括非诺贝特组分和药物可接受的液体载体，液体载体足量存在以使非诺贝特溶解，并且该配方包括亲脂性组分，表面活性剂组分，至少一种一元醇，以及任选在一些实施例中包括的水组分，其中该配方基本没有油相。同时包括的是稳定的液体非诺贝特配方，该配方包括预防或治疗有效量的非诺贝特和在室温下足以保持非诺贝特溶解的少于5ml的液体载体。非常重要的是注意到虽然在此公开的配方是没有油相的，但该出版物教导该配方含有亲脂性组分，该组分包括含有C至C10的一个或多个分馏植物油脂肪酸的至少一个甘油三酯；表面活性剂组分，其中该表面活性剂的含量高达30％至70％具有大于10的HLB，优选42.5％至65％和/或46％至57.5％。由于上面讨论的原因，不希望存在这些大量表面活性剂。

美国专利公开号第US20040005339(专利公开号第′339)要求保护一种具有改进的口服生物利用度的非诺贝特的药物配方，其包括选自非诺贝特，非诺贝特的衍生物或其混合物中的非诺贝特，其溶解于选自2-吡咯烷酮，乙二醇单醚，聚乙烯乙二醇，脂肪酸和其混合物的C8-12脂肪酸酯N-烷基衍生物的水溶性非诺贝特增溶剂中；其中非诺贝特与增溶剂的重量比是1∶1至1∶100。我们已经发现了用低于非诺贝特量的一定量的表面活性溶解非诺贝特的配方。

考虑到这些与市售的具有非常大量的表面活性剂或大量的磷脂的配方有关的问题，我们已经开发了使用非常，非常少量的表面活性剂的组合物。我们已经开发了一种纳米分散体，所述纳米分散体包括具有平均大小小于300nm的分散于包括水溶性溶剂和水的载体中的纳米粒子，所述纳米粒子包括药物，聚合物和非常少量的表面活性剂并且还基本没有磷脂。此外，本发明人还发现当将非诺贝特类的药物与本发明的纳米分散体载体混合时可以讲具有很大溶解问题并因此具有不良的生物利用度的非诺贝特类的分子成功配制成所需要的溶液。这一结果是意想不到的，因为像非诺贝特类的药物的溶解特性完全是不可预知的。

发明目的