[发明专利]作为P2X3和/或P2X2/3拮抗剂的新的吲哚、吲唑和苯并咪唑芳基酰胺类

说明书

本发明涉及可用于治疗与P2X嘌呤能受体有关的疾病的化合物，且更特别是涉及可用于治疗泌尿生殖系统、疼痛、炎症性、胃肠道系统和呼吸系统的疾病、病症和障碍的P2X₃和/或P2X_2/3拮抗剂。

膀胱负责两种重要的生理功能：储尿和排尿。该过程包括两个主要步骤：(1)膀胱逐渐被充满，直至其壁的张力升高至阈值水平以上；和(2)发生被称为排尿反射的神经反射，其排空膀胱，或者，如果失败，至少引起自觉的排尿愿望。虽然排尿反射是一种自主性的脊髓反射，但其可以被大脑皮层或脑中的中枢抑制或调节。

已经表明通过细胞外嘌呤能受体起作用的嘌呤类物质具有许多生理学和病理学作用(见，Burnstock(1993)Drug Dev.Res.28：195-206)。ATP可以刺激感觉神经末梢，并且在较小程度上腺苷也可刺激感觉神经末梢，所述刺激导致强烈疼痛和感觉神经放电的显著增加。根据分子结构、转导机理和药理学特性，ATP受体已经被分成两大类：P2Y-和P2X-嘌呤能受体。P2Y-嘌呤能受体是G-蛋白偶联受体，而P2X-嘌呤能受体是ATP-门控的阳离子通道类。已知嘌呤能受体、特别是P2X受体形成均多聚体或杂多聚体。迄今为止，已经克隆了多种P2X受体亚型的cDNA，包括：六个均聚体受体：P2X₁、P2X₂、P2X₃、P2X₄、P2X₅和P2X₇；和几个杂聚体受体：P2X_2/3；P2X_4/6；和P2X_1/5(见，例如，Chen等人(1995)Nature 377：428-431；Lewis等人(1995)Nature 377：432-435；和Burnstock(1997)Neurophamacol.36：1127-1139)。还已经对小鼠基因组P2X₃受体亚基的结构和染色体定位进行了描述(Souslova等人(1997)，Gene 195：101-111)。在体外，P2X₂和P2X₃受体亚基的共表达是产生具有在一些感觉神经元中观察到的性质的ATP-门控电流所必需的(Lewis等人.(1995)Nature 377：432-435)。

在啮齿动物和人膀胱上皮中的传入神经上发现了P2X受体亚基。有数据表明，作为膨胀的结果，可以由膀胱或其它中空器官的上皮/内皮细胞中释放出ATP(Burnstock(1999)J.Anatomy 194：335-342；和Ferguson等人(1997)J.Physiol.505：503-511)。以这种方式释放的ATP可在向位于上皮下组分例如膀胱上皮下固有层中的感觉神经元传递信息方面发挥作用(Namasivayam等人(1999)B JU Intl.84：854-860)。已经在包括感觉神经元、交感神经元、副交感神经元、肠系膜神经元和中枢神经元在内的许多神经元中对P2X受体进行了研究(Zhong等人(1998)Br.J.Pharmacol.125：771-781)。这些研究表明嘌呤能受体在来自膀胱的传入神经传递中起作用，P2X受体的调节剂可能可用于治疗膀胱障碍和其它泌尿生殖系统疾病或病症。

最近的证据还表明内源性ATP和嘌呤能受体在小鼠感受伤害性响应中起作用(Tsuda等人(1999)Br.J.Pharmacol.128：1497-1504)。已经表明ATP-诱导的脊髓中背根神经节末梢上P2X受体的活化刺激谷氨酸-一种感受伤害的信号传导中所涉及的关键神经递质-的释放(Gu和MacDermott，Nature 389：749-753(1997))。已经在牙髓感受伤害的神经元上确定了P2X₃受体(Cook等人，Nature 387：505-508(1997))。因此，从受损细胞中释放的ATP通过活化感受伤害感觉神经末梢上包含P2X₃和/或P2X_2/3的受体而导致了疼痛。这与在人水疱基础模型中通过皮内应用ATP诱导的疼痛相一致(Bleehen，Br J Pharmacol 62：573-577(1978))。已经在动物模型中表明P2X拮抗剂是止痛剂(Driessen和Starke，Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol 350：618-625(1994))。这一证据表明P2X₂和P2X₃参与伤害感受，P2X受体的调节剂可能可用作止痛剂。