[发明专利]癌症治疗中作为放射增敏剂的吡咯烷取代的黄酮

说明书

技术领域

本发明涉及一种用于癌症治疗的联合物(combination)，其中，该联合物显示出协同效应。该联合物包括放射线(radiation)和至少一种细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂，后者选自于化学式I(如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物。本发明还涉及一种治疗癌症的方法，尤其是头颈癌的治疗方法，该方法包括向需要其治疗的患者施用该联合物的有效治疗剂量。本发明还涉及一种选自于化学式I的化合物的CDK抑制剂作为放射增敏剂的应用，大大提高了放射线在癌症治疗(尤其是头颈癌)中的疗效。

背景技术

大多数在癌症治疗中有用的放射增敏剂已经由经验试验或临床观察得以确定，但对这些制剂相互作用的分子机制还不是很清楚。提高放射疗效的工作是基于对辐射效应和抗性机制的利用。存在六种通用机制，具体如下：缺氧敏感化(hypoxic sensitization)、DNA损伤加剧、DNA修复降低、因DNA损伤导致凋亡性细胞死亡增加、对肿瘤血管的影响以及细胞周期的影响(Nature Clinical Practice Oncology，2007，4(5)，282-294)。几十年来，研究都集中在将肿瘤缺氧问题作为产生抗辐射性的原因(British Journal of Cancer，2000，83(3)，354-359)。缺氧细胞对体外辐射和体内辐射都有抗性。早期的实验表明在施用放射线时，DNA损伤需要适量的氧气；但存在氧气的阈值(比如，在正常组织中)，给予更多的氧气不会进一步提高放射效果。氧气对自由基介导放射线诱导的DNA损伤是必要的。研究人员认为抗缺氧细胞群可能是治疗失败的主要原因，可以通过提高氧输送或给药(其作用像分子氧)来克服该问题。优先杀死缺氧肿瘤细胞的药物，比如丝裂霉素和替拉扎明(tirapazamine)，显示出具有潜在效果并正在研究中。

尽管缺氧现象很重要，致力于肿瘤缺氧的工作还从未成功。失败的几个潜在原因包括：制剂的毒性，限制了制剂的剂量；在分次施用放射线的过程中发生缺氧的自调节，使常氧(normoxic)细胞在氧气达到原来缺氧细胞的水平才发生死亡；缺氧介导的抗性基因上调；以及，事实证明缺氧的存在是抗性肿瘤的标志，而不是其具有侵袭力(aggressiveness)的原因(Nature Clinical Practice Oncology，2007，4(5)，282-294)。

克服缺氧的成功例子有限，从而导致研究其它方法以提高放射疗效。对抗肿瘤缺氧研究最多且临床最成功的方法是肿瘤化疗用药与放射线联合进行。使用该联合物产生了改进的效果，其机制包括：杀死细胞的简单独立累加效应；将细胞阻滞在细胞周期中的放射敏感部分(比如G2-M)；靶定抗性细胞群，比如缺氧细胞或者处于细胞周期中抗性部分的细胞；以及，增加放射线诱导的DNA损伤或阻止损伤DNA的修复。此外，肿瘤在施用放射线的时候发生增殖，其增长率可以抵消放射线大部分的细胞毒素影响。该增殖称为加速再群体化，是增加的营养和血液供应给存活细胞或剩余的抗放射性细胞的的结果。该增殖反应可以通过使用除放射线以外的细胞毒性剂来克服。化学疗法与放射疗法联合使用，以优化癌症治疗中放射疗法的治疗指数。研究人员希望开发出增加癌症放射疗法疗效的放射增敏剂，这样治疗方法可具有较低的放射线剂量、潜在的靶向专一性和临床上可接受的毒性。

PCT专利公开号WO2004004632(对应于美国专利7,272,193)，PCT专利公开号WO2007148158描述了吡咯烷取代的黄酮作为CDK抑制剂应用于不同类型癌症的治疗。CDK抑制剂的毒性较小，因此有利于评估CDK抑制剂提高人类肿瘤放射敏感度的效果及其可能机制。这对于癌症通过放射线治疗是很有利的。

发明内容

本发明的一方面涉及一种联合物，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，其中，该CDK抑制剂选自于化学式I(如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；其中该联合物在癌症治疗中显示出协同效应。

本发明的另一方面涉及一种联合物，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，其中，该CDK抑制剂选自于化学式I的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物；同时或顺序地施用该放射线和该CDK抑制剂，以治疗癌症。

本发明的进一步方面涉及一种该联合物的应用，该联合物包括放射线和CDK抑制剂，该CDK抑制剂选自于化学式I(如文中所述)的化合物或者其药学上可接受的盐或溶剂化物，该联合物用于治疗癌症。