[发明专利]聚精氨酸纳米胶囊

说明书

技术领域

本发明涉及用于施用包含纳米尺寸纳米胶囊的活性成分的系统，所述活性成分包括亲水和疏水的活性成分，本发明还涉及包含同样成分的药物和化妆品组合物以及制备它们的方法。

技术背景

活性成分的物理化学性能在能够进一步确定其疗效的这些分子的药物研发中是决定性特征。更具体地，很多活性成分在水中的低溶解度使其配方变得复杂，通常需要使用赋形剂，而赋形剂在治疗中能够导致严重的副作用和并发症。另外，大亲水分子难以通过生物屏障，而且其降解的稳定性由于有机体的防御机制而受损。必须解决这些困难，从而活性分子到达治疗靶点并从而得到有效治疗。

活性成分在纳米尺寸系统中的掺入有助于改进这些分子的配方局限，同时提高其治疗潜力。活性成分的溶解度改进、防护降解或更好的渗透是活性分子纳米胶囊封装的一些优势。

此外已知的是，这些系统穿过外部屏障并获准进入有机体的能力取决于其大小和组成。相对于较大尺寸的颗粒，小颗粒会提高传输度：直径小于1μm的纳米系统符合此标准。如果由天然、生物相容和生物可降解的聚合物制备它们，这就增加了纳米系统通过已知的传输机制天然地传输通过有机体黏膜而不改变上皮生理的可能性。

卵磷脂是天然物质，其主要组分是磷脂酰胆碱(中性磷脂)，其次要组分是磷脂酰肌醇、磷脂酸(负电荷磷脂)、其他磷脂如磷脂酰乙醇胺和溶血磷脂酰胆碱，以及其他组分如生育酚或甘油三酯。

聚精氨酸(PArg)是亲水阳离子聚氨基酸，其由于胍基的强碱性在几乎全部pH范围中保持正电荷。这种均聚物包含于所谓的蛋白质转导域(PTD)家族中。PTD分子具有有效穿过生物细胞膜的能力并用于在其化学修饰后提高蛋白质和较大分子的细胞摄取。因此，实施的用于获得由作为免疫刺激剂的聚精氨酸聚氨基酸组成的肝炎C疫苗的临床研究显示通过T细胞增加了免疫应答，但未观察到通过聚合物的抗原性(Mattner等，Cancer Res.(2002)62：1477)。这种内在化能力还用于修饰脂质体以承载获得的siRNA高转染水平的基因治疗(Zhang等，J.Control.Release.(2006)112(2)：229)。

不同研究也说明了用于吸收聚精氨酸的启动子能力，其用于穿过鼻粘膜的荧光标记的通道(Miyamoto等，Eur.J.Pharm.Biopharm(2001)52(1)：21)、心钠素或降钙素的通道(Natsume等，Drug Deliv.Syst.(1999)14：21)。文件US2003215491还描述了作为启动子的聚精氨酸用于通过形成脂类基质吸收穿过鼻子的生物活性分子的能力，该脂类基质由磷脂或油组成。

文件US005716614A1还使用脂肪酸和聚精氨酸的组合以用于形成活性分子释放系统，如指向中枢神经系统的胶团、囊泡或脂质体。

从聚精氨酸制定的其他系统在文件US2006269606和WO2006116546中公开，其中描述了微胶囊通过包覆聚精氨酸聚氨基酸以承载活性分子的核形成。而今，可以很方便地指出旨在形成微粒或微胶囊的微胶囊封装技术普遍与用于形成纳米系统的纳米工艺技术不同。同样的，通过两种工序获得的胶体系统在其尺寸以及其行为和后续应用方面都具有非常不同的特征。

另外，精氨酸是众所周知的氧化氮前体，重要的血管舒张剂；因此聚精氨酸作为治疗剂用于包覆心血管植入物。同样的，文件US2006062821描述了聚合物核心用聚精氨酸包覆以获得脂质体、微球体或包覆乳化剂以形成在心脏病学中的可植入装置。

因此，越来越需要为目前存在的系统提供可选择的活性成分释放系统。特别地，方便的是提供稳定的纳米系统以作特定应用，其适用于封装不同溶解度的分子，而且其在生物表面上将进一步具有良好的内在化和吸收性能。

发明内容

本发明的作者已经开发了容易通过不同实验方法获得的纳米胶囊系统，其中纳米胶囊包含盐形式的聚精氨酸和相应地包含油和负磷脂组分的油核(oily core)。所述纳米胶囊系统允许活性成分的有效结合(不管其亲水性/疏水性)和在合适介质中的后续释放。缩小尺寸的所述纳米胶囊，直径小于1μm，使它们穿过粘膜并通过细胞将它们内在化。同样的，聚精氨酸包覆的存在便于对它们的吸收，并给予纳米胶囊稳定性，另外赋予其高正表面电荷，其允许与负电荷有机体，如粘膜或肿瘤细胞的生物表面相互作用。

因此，本发明的第一方面涉及施用包含直径小于1μm的纳米胶囊的活性成分的系统，该纳米胶囊包含聚精氨酸盐、负磷脂和油。

在另一方面，本发明涉及包含如上述定义的系统的药物组合物。