[发明专利]1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉衍生物、其制备方法及其治疗用途

说明书

技术领域

本发明涉及1H-吡唑并[4，3-c]异喹啉衍生物和它们的治疗用途特别是作为抗癌药物的用途。本发明还涉及制备本发明这些化合物的方法和所述方法中的一些反应中间体。

发明内容

所使用的定义

在本发明上下文中，一些术语的含义如下所述：

·卤素原子(Hal)：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；

·烷基：含有1-6个碳原子(优选为1-4个碳原子)的饱和脂族烃基，其为直链或支链的且通过从烷烃中除去氢原子而得到。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基或叔丁基；

·烷氧基：-O-烷基，其中所述烷基如上定义；

·氟代烷基：包含一个或多个氟原子代替一个或多个氢原子的烷基；

·环烷基：包含3-7个碳原子的环状烷基，所有所述碳原子形成环状结构部分。实例包括环丙基、环丁基、环戊基或环己基；

·保护基：用于保护化学官能团使其不会发生不期望的化学反应的基团，所述保护基在保护步骤引入并在然后步骤释放。保护基的实例请参见T.W.Greene et al.″Protectives in Organic Synthesis″，3^rd edition，1999，Wiley-Interscience或J.F.W.McOmie″Protectives in Organic Chemistry″，Plenum Press，1973。保护基的实例包括叔丁基氧基羰基(BOC)或[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲基(SEM)。

本发明第一个方面提供式(I)化合物：

R₁表示任选被一个或多个卤素原子取代的苯基。其更具体为2，6-二氟苯基。

R₂表示：

-氢原子或卤素原子或氰基；

-基团-C(＝O)Y，其中Y表示氢原子或基团-NH₂或-OR_a；

-基团-C(＝S)NH₂；

-基团-C(＝NH)NH-OH；

-基团-CH₂OH或-CH₂F；

-基团-CH＝N-OH；

-基团-CH＝CH₂或-C≡C-R_a；

-基团(吡唑-4-基)或(三唑-3-基)；

其中R_a表示氢原子或(C₁-C₄)烷基。更具体地，R_a表示氢原子。R₂可更具体地选自表I中示例的基团R₂。

R₃表示氢原子或(C₁-C₄)烷基。更具体地，R₃表示氢原子。

R₄表示-NH₂、(C₁-C₄)烷基、(C₁-C₄)氟代烷基或(C₃-C₇)环烷基。R₄可更具体地选自表I中示例的基团R₄。

式(I)化合物尤其包括亚类即式(II)化合物：

其中R₂和R₄如上定义。

本发明化合物更具体地包括表I中的化合物。

本发明化合物可按碱或酸加成盐形式存在。这些盐有利地用药用酸制备，尽管可用于例如对所述化合物进行纯化或分离的其它酸的盐也构成本发明一部分。在适当的情况下，所述化合物也可含有一个或多个不对称碳原子。在该情况下，它们可按对映异构体或非对映异构体形式存在。这些对映异构体和非对映异构体及其混合物构成本发明一部分。

本发明第二个方面提供制备本发明化合物的方法及在所述方法中涉及的一些反应中间体。

式(I)化合物的制备

式(I)化合物根据方案1由P₁和P₂开始分多步来制备：

方案1

步骤(i)包括使P₁与P₂进行Büchwald-Hartwig偶联，得到P₃。