[发明专利]含有高剂量和低剂量药物的组合的口腔崩解片组合物

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求均于2009年5月1日提交的美国临时申请第61/174,780号和第61/174,788号的优先权。

发明背景

用阿片样止痛药诸如氢可酮可有效地治疗中等至严重的疼痛。然而因为很多阿片样物质是成瘾性的，通过阿片样物质与非阿片样止痛药诸如对乙酰氨基酚、阿司匹林、布洛芬等等的结合，从而以较低剂量的阿片样止痛药给予有效的疼痛治疗，可减轻滥用的危险。用药物组合也有效地治疗了其它医学疾患，诸如糖尿病(高血糖症)、心血管疾病和精神分裂症。然而，施用多种剂型的需求可导致诸如患者顺应性问题或剂量施用错误的问题。

预防此类问题的一个方法是将多个药物结合到单一剂型中以最小化施用的不同剂型的数量，并确保以正确的相关剂量施用药物的组合。例如，是含有5mg氢可酮酒石酸氢盐和500mg对乙酰氨基酚的意图用于治疗严重疼痛的速释(IR)片剂。然而，以所需的1∶100重量比重现性地制备氢可酮和对乙酰氨基酚的均匀的掺和物是非常困难的(例如，具有RSD为6％或更小的含量均匀度，如全球管理机构所要求的)。因此，存在对将高剂量药物和低剂量药物均匀地且重现性地结合到单一剂型中的方法的需求。

两种使用最广泛的口服剂型的类型是片剂和胶囊。然而，这样的剂型有几种缺点。例如，据估计50％的人群有吞咽片剂的问题(参见Seager，Journal of Pharmacol.and Pharm.50，第375-382页，1998)。吞咽片剂或胶囊对于老年人或对于儿童是特别困难的，或用药治疗不能或不愿意吞咽片剂或胶囊的患者是特别困难的。而且，常规片剂或胶囊通常必须用水施用，其不总是可能的或方便的。这导致治疗弱或甚至对治疗是非顺应性的，因此对治疗的效力具有负面影响。已引入口腔崩解片(ODT)剂型来解决此类问题，因为ODT在口腔中迅速地溶解或崩解，且得到的药物的浆体或悬浮液更容易被患者吞咽。这样的剂型也是更加方便的，因为其不需要用水施用。

因为ODT剂型在患者的口腔中崩解，所以崩解的ODT必须是可口的。例如，如果ODT中的药物的一种或多种是苦味的，包括含药物的粒子的ODT必须是掩味的，例如，通过用聚合物膜涂布含药物的粒子以阻止药物在口腔中释放。然而，掩味的主要缺点是药物从有效掩味的微粒中溶解较慢。药物越苦，需要的掩味涂层越厚，因此药物从掩味的含药物的粒子中释放得越慢。因此有效掩味含药物的粒子的这个过程产生基本上较慢的药物释放，伴随着较慢的药物在胃肠道中的全身吸收。

在一些情况下，较慢的药物释放是ODT剂型的一个具体问题，该ODT剂型被期望与药物的参考目录速释(IR)剂型生物等效，例如与基于常规片剂或泡腾片剂的IR剂型生物等效，所述基于常规片剂或泡腾片剂的IR剂型具有小于一小时的T_max且迅速起效。对于这样的生物等效的速释ODT产品，重要的是掩味层基本上不应该降低药物的释放速率。对于含有两种或更多种药物(例如，高剂量/低剂量药物制剂)的组合的ODT组合物，此问题是特别尖锐的，因为组合ODT的不同药物组分根据药物的苦味的程度可能需要不同水平的掩味(即，低苦味水平的药物可能需要少许掩味或不需要掩味，而非常苦的药物可能需要大量的掩味层)。加上另外的复杂性，与较易溶解的药物相比，掩味层更加降低了溶解性差的药物的释放速率。在一些情况下，包括掩味的低剂量药物粒子与持续释放涂布的高剂量药物粒子组合的ODT组合物可能是更加期望的。

此外，ODT在与口腔中的唾液接触时必须迅速地崩解同时还提供在包装、存储、运输、分配和最终使用的过程中足以经受住磨损的足够的片剂硬度和强度，且还提供可接受的感官性质(例如，如上述的为可口的，并显示平滑的(非砂样的)口感)，和可接受的药代动力学性质(即，迅速起效，C_max，AUC性质与参考目录药物相似)。达到所有这些性质通常是相当困难的，因为对于更易溶解的和/或更苦的药物的充分的掩味可能需要较厚的掩味层，使获得需要的迅速的药物释放变得困难。

因此，包括至少一种高剂量和一种低剂量药物的临床有效的药物组合物特别是ODT形式的药物组合物的制备是相当困难的并需要平衡很多不同的且通常是竞争性的要求。

发明概述

在一个实施方案中，本发明涉及包括许多缓释涂布的含高剂量/低剂量药物的微粒的药物组合物，其中含药物的微粒包括：

(a)包括高剂量药物的核；

(b)置于核上的第一涂层，包括低剂量药物；和