[发明专利]羟吲哚类和邻位取代的苯胺的制备方法及其作为合成中间产物的用途

说明书

本发明涉及生物活性化合物的化学合成的技术领域，优选用于药业和/或农业的精细化学药品和活性成分的合成中间体。

原则上，用被取代的碳原子选择性交换芳香族体系上的氢属于有机化学的基本反应之一，因此是已知的。

可以该方式制备的一类化合物为，例如，任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮(3-(烷基硫烷基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)，其又可转变为任选取代的2-羟吲哚(1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮)。任选取代的羟吲哚及其前体，例如任选取代的3-烷基硫代吲哚-2-酮，是合成活性成分的通用中间体(Bioorg.Med.Chem.Lett.2006，16，2109；JP 2008-101014；WO 96/41799A1)。作为药物化合物前体的其它用途记载于：US 2005/0090541A1、EP 636608A、US 4690943A。

大多数记载的羟吲哚的多种合成方法均使用Friedel-Crafts反应的变型(Stolle Synthesis，W.C.Sumpter，Chem.Rev.1945，37，443-449)。然而，Stolle合成的使用非常受限，因为其要求强酸性条件和富电子的苯胺。然而还已知自由基、氮宾阳离子(nitrenium ion)和有机锂反应以及依赖光化学的方法。然而，这些也受限于待制备的羟吲哚的类型、底物的相容性、反应条件以及芳香族必须具有之后用于替代的卤素取代基。(Radical processes：Zard et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，9553-9556；Zard et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，1719-1722；Jones et al.，Tetrahedron Lett.1994，35，7673-7676；Kikugawa et al.，Chem.Letters 1987，1771-1774；Clark等人，Synthesis 1991，871-878；Yonemitsu et al.，Chem.Pharm.Bull.1981，29，128-136；见方案1)。

方案1-已知的吲哚合成：

Gassman et al.的方法(Organic Synthesis Coll.，vol.6，601和vol.56，72)由苯胺和硫代乙酸甲酯经氯化和用三乙胺于-70℃处理而进行，其在可行性、起始原料的可取性、快速的反应速率和重现性方法表现得较为适合。然而，还据记载，仅在低于-65℃、通常在-78℃下形成不稳定的N-氯代(1)或N-锍(2)中间体时才能实现良好的收率(Gassman et al.，J.Am.Chem.Soc.，1974，96(17)，5508；Gassman et al.，J.Am.Chem.Soc.，1974，96(17)，5512；WO 96/41799A1；见方案2)。

方案2-经苯胺氯化的反应：

Q＝苯胺

A＝氯化剂(例如，次氯酸叔丁酯，t-BuOCl)

W＝硫醚(R1-S-CHR2R3)

C＝叔胺碱(例如，三乙胺)

根据文献选择的氯化剂次氯酸叔丁酯是不稳定的并且易爆炸，因为氯化的副产物随后生成中性的叔丁醇。在少数使用磺酰氯(SO₂Cl₂)的情况下，已使用另一种非亲核性的碱，例如“质子海绵(proton sponge)”(Johnson，J.Org.Chem.1990，55，1374；Warpehoski，Tetrahedron Lett.1986，27，4103)。但是，由于这两种变型均在低温下进行，这些方案在工业上是不可行的。

Wright et al.(Tetrahedron Lett.1996，37，4631)描述了另一种方案，其中氯代锍中间体(3)由亚砜和草酰氯制备(见方案3)。此处，氯代锍中间体(3)同样不稳定。为进行该反应，必须首先制备并分离亚砜。由于稳定性的原因，反应必须在-78℃进行，而且为避免苯胺与草酰氯反应，反应需分阶段进行。

方案3-经氯代锍中间体的反应：

W＝硫醚(R1-S-CHR2R3)

A＝氯化剂(例如，次氯酸叔丁酯，t-BuOCl)

Q＝苯胺

C＝叔胺碱(例如，三乙胺)

E＝草酰氯(COCl₂)