[发明专利]5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3- *唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的制备方法及其中使用的中间体

权利要求书

1.一种用于制备式(I)的唑烷酮衍生物或其可药用盐的方法，所述方法包括如下步骤：

向式(V)的环状氨基腙引入氨基保护基团以获得式(VI)化合物；

还原式(VI)化合物的硝基以获得式(VII)化合物；

使式(VII)化合物与5-氯-N-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺反应以获得具有氯噻吩基团的式(VIII)化合物；

使用光气等效物进行式(VIII)化合物的羧化反应以获得式(IX)的唑烷酮；和

从式(IX)的唑烷酮的氨基腙环脱去所述氨基保护基团，

其中，

R’为氢、C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₂芳基或包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的C₄-C₁₂杂芳基；其中R’可任选地被一个或多个选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇烷氧基和卤素的取代基取代；和PG为甲酰基、(C₁-C₇烷基)羰基、(C₁-C₇卤代烷基)羰基、(C₆-C₁₂芳基)羰基、(C₁-C₇烷氧基)羰基、(C₆-C₁₂芳基)(C₁-C₇烷氧基)羰基、或三苯甲基。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述光气等效物为氯甲酸乙酯或1，1’-羰基二咪唑。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(V)的环状氨基腙通过包括如下步骤的方法制备：

使1-氟-4-硝基苯与2-羟乙基肼在碱的存在下缩合以获得式(II)化合物；用具有离去基团X的试剂处理式(II)化合物以获得式(III)化合物；和使式(III)化合物与式(IV)的甲亚胺酯进行反应，

其中，

X为卤素、(C₁-C₂烷基)磺酰氧基、取代的(C₁-C₂烷基)磺酰氧基、(C₆-C₁₂芳基)磺酰氧基或取代的(C₆-C₁₂芳基)磺酰氧基；

R’为氢、C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₂芳基或包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的C₄-C₁₂杂芳基；其中R’可任选地被一个或多个选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇烷氧基和卤素的取代基取代；和

R”为C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基或C₆-C₁₂芳基。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述硝基的还原使用还原剂或金属通过化学计量氢化来进行。

5.根据权利要求4所述的方法，其中所述硝基的还原通过在氯化铵的存在下用锌处理式(VI)化合物来进行。

6.一种式(V)的环状氨基腙：

其中，

R’为氢、C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₂芳基或包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的C₄-C₁₂杂芳基；其中R’可任选地被一个或多个选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇烷氧基和卤素的取代基取代。