[发明专利]5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3- *唑烷-5-基}甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的制备方法及其中使用的中间体

说明书

发明领域

本发明涉及一种制备作为凝血因子Xa的抑制剂的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺衍生物的新方法及其制备中所使用的新中间体。

发明背景

式(A)的5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺已知作为凝血因子Xa的抑制剂并用于治疗和预防血栓形成、心肌梗死、动脉硬化、炎症、卒中、心绞痛、血管成形术后再发性狭窄和血栓栓塞如间歇性跛行。

本发明人已经提交的韩国专利申请2008-64178公开了所述化合物作为凝血因子Xa的抑制剂的用途及其制备方法。所述制备方法包括如反应方案1中所示从4-硝基苯胺开始制备环状氨基腙的步骤：

反应方案1

具体而言，环状氨基腙(A)通过如下步骤制备：用4-硝基苯胺制备化合物(B)；用叔-丁氧基羰基胺保护基团处理化合物(B)制得化合物(C)；用NaNO₂向化合物(C)中引入亚硝基，然后用锌还原制得化合物(D)；和依次用盐酸和原甲酸酯处理化合物(D)。

但上面的制备方法复杂且化合物(A)的收率低(例如总收率为9％)，其还需要使用柱色谱纯化步骤，这限制环状氨基腙的大规模生产。特别地，从化合物(C)制备化合物(D)的步骤需要使用含有害重金属的物质如锌汞齐，该步骤收率低，不能令人满意，并且化合物(D)的分离步骤不容易进行。

发明概述

本发明的主要目的是提供一种以高收率简单并且经济地制备高纯度5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺的新方法。

本发明的另一目的是提供一种用于制备5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(5，6-二氢-4H-[1，2，4]三嗪-1-基)苯基]-1，3-唑烷-5-基}-甲基)噻吩-2-羧酰胺的中间体及其制备方法。

根据本发明的一个方面，提供一种制备式(I)的唑烷酮衍生物或其可药用盐的方法，所述方法包括如下步骤：

向式(V)的环状氨基腙引入氨基保护基团以获得式(VI)化合物；

还原式(VI)化合物的硝基以获得式(VII)化合物；

使式(VII)化合物与5-氯-N-(((S)-环氧乙烷-2-基)甲基)噻吩-2-羧酰胺反应以获得具有氯噻吩基团的式(VIII)化合物；

使用光气等效物进行式(VIII)化合物的羧化以获得式(IX)的唑烷酮；和

从式(IX)唑烷酮的氨基腙环脱去氨基保护基团，

其中，

R’为氢、C₁-C₇烷基、C₃-C₇环烷基、C₆-C₁₂芳基或包含1-4个选自氧、硫和氮的杂原子的C₄-C₁₂杂芳基；其中R’可任选地被一个或多个选自C₁-C₇烷基、C₁-C₇卤代烷基、C₁-C₇烷氧基和卤素的取代基取代；和

PG为甲酰基、(C₁-C₇烷基)羰基、(C₁-C₇卤代烷基)羰基、(C₆-C₁₂芳基)羰基、(C₁-C₇烷氧基)羰基、(C₆-C₁₂芳基)(C₁-C₇烷氧基)羰基、或三苯甲基。

根据本发明的另一方面，提供式(V)的环状氨基腙：

其中，