[发明专利]GPR119激动剂

说明书

GPR119是一种G蛋白偶联受体，主要集中在人的胰脏(β细胞)和肠组织(肠内分泌细胞)，且已使用各种别名、包括SNORF25、RUP3、GPCR2、19AJ、OSGPR116和葡萄糖依赖性促胰岛素受体对其进行了研究和描述。

最近已对GPR119的药理学和治疗潜力进行了综述(Br.J.Pharmacol.2008，153，S76-S81)，公开了GPR119作为用于治疗糖尿病和肥胖症的令人感兴趣的靶点。

已公开了GPR119的多种合成激动剂用于治疗糖尿病和肥胖症，例如WO 09/038974中公开的那些。仍然需要作为抗糖尿病和抗肥胖症疗法的备选GPR119激动剂。

口服施用通常是抗糖尿病和抗肥胖症疗法的优选施用途径。对于表现出良好口服生物利用度的化合物，它们通常必须具有足够的水溶性以允许其吸收，以及足够的代谢稳定性以使肝中首过降解降至最低。

已发现式I化合物为GPR119的体外激动剂。已显示本发明的某些化合物在体内刺激GIP分泌。本发明的某些化合物展现出比现有激动剂更高的效能。本发明的某些化合物具有良好的口服生物利用度。

本发明涉及为G蛋白偶联受体GPR119激动剂的式I化合物、包含它们作为活性成分的药物组合物以及它们在治疗或预防糖尿病或肥胖症、特别是II型糖尿病中的用途。

本发明提供下式化合物：

其中：

X选自N和CH；

R^a选自F和CF₃；

R^b和R^c独立地选自F和甲基或结合形成C_3-5环烷基环；

R¹选自H和甲基；

R²选自H和F；

或其可药用盐。

本发明提供药物组合物，其包含式I化合物或其可药用盐和可药用的稀释剂或载体。

本发明提供用于治疗的式I化合物或其可药用盐。本发明还提供用于治疗糖尿病和肥胖症的式I化合物或其可药用盐。本发明进一步提供用于治疗糖尿病或肥胖症的式I化合物或其可药用盐。在本发明的另一方面，提供了式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病和肥胖症的药剂中的用途。本发明进一步提供式I化合物或其可药用盐在制备用于治疗糖尿病或肥胖症的药剂中的用途。

本发明还提供用于治疗糖尿病和肥胖症的方法，其包括给需要此治疗的人或动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。本发明进一步提供用于治疗糖尿病或肥胖症的方法，其包括给需要此治疗的人或动物施用有效量的式I化合物或其可药用盐。优选的是，本发明化合物用于治疗糖尿病或肥胖症，特别是II型糖尿病。

式I化合物的优选种类为下式化合物或其可药用盐：

其中X、R^a、R^b和R^c如本文所定义。

式I化合物的优选种类为下式化合物或其可药用盐：

其中X、R^a、R^b和R^c如本文所定义。

优选化合物式I、II或III的某些类别。下文列举的选择描述了此类优选的类别：

1)X为N；

2)X为CH；

3)R²为H；

4)R^a为F；

5)R^a为CF₃；

6)R^b和R^c独立地选自F和甲基或结合形成C₃环烷基；

7)R^b和R^c为甲基或结合形成C₃环烷基；

8)X为N且R^b和R^c为甲基或结合形成C₃环烷基；

9)X为CH且R^b和R^c为甲基或结合形成C₃环烷基；

10)R^b和R^c为甲基且R^a为F；

11)R^b和R^c结合形成C₃环烷基且R^a为CF₃。