[发明专利]作为神经氨酸酶抑制剂的2，3-氟化糖苷及其作为抗病毒药物的用途

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求2009年7月15日提交的题目为“神经氨酸酶抑制剂：用于治疗流感的组合物和方法”的第61/213,786号美国临时专利申请的权益，其以其整体内容通过引用并入本文。

技术领域

本申请涉及用于治疗或预防病毒性感染的治疗学、它们的用途以及方法。特别地，本发明涉及用于治疗诸如流感的病毒性感染的化合物、组合物、治疗以及方法。

背景

流感病毒的感染和侵袭需要宿主细胞表面上中介性的唾液酸残留物。可交换使用唾液酸和神经氨酸。类似地，可交换使用唾液酸酶和神经氨酸酶。通过病毒与这些唾液酸(带电荷，9-碳糖类)经由病毒的血凝素蛋白的结合而发生病毒与宿主细胞的初始连接。一旦在细胞内部，病毒就通过利用宿主细胞机制而复制。然而，为了保持最佳的感染性，病毒演化为从宿主细胞表面切断唾液酸的神经氨酸酶以帮助病毒逃脱宿主细胞从而感染其它细胞。不能从宿主细胞表面切断唾液酸导致病毒通过与宿主细胞连接而保留。

神经氨酸酶的GH33族包括除了病毒酶(GH34族)之外的所有唾液酸酶。GH33族和GH34族在结构和序列上不同(对于族分类的背景，参见Cantarel BL.等人(2009)；以及Henrissat B和Davies GJ(1997))。先前的工作表明2，3-二氟唾液酸为GH33神经氨酸酶的有效抑制剂并且GH33神经氨酸酶通过共价中间体而继续(参见例如，Watts，A.等人(2003)；Amaya，M.F.等人(2004)；Watts，A.G.和Withers，S.G.(2004)；Watts，A.G.等人(2006)；Newstead，S.等人(2008)；Damager，I.等人(2008)；以及Buchini，S.等人(2008))。

文献中报道的GH34唾液酸酶(即病毒性唾液酸酶)的最可能的机制是涉及离子对中间体的机制(von Itzstein M.(2007))。

已知许多化合物抑制神经氨酸酶。一些公知的神经氨酸酶抑制剂为包含唾液酸类似物的烯烃(例如：那尼纳米韦CAS编号203120-17-6；奥司他韦(特敏福)CAS编号204255-11-8；以及扎那米韦(瑞乐沙)CAS编号139110-80-8；还参见US5,360,817；以及Ikeda等人Bioorganic & Medicinal Chemistry(生物有机化学和药物化学)(2006)14：7893-7897)。已经证明具有(反应性)氟化物离去基团的氟化的糖衍生物是一系列“保留”糖苷酶的抑制剂并且通过形成特别稳定的糖基酶中间体而发挥作用(例如，Hagiwara等人(1994)；以及Buchini等人(2008))。这些试剂对它们的靶标酶是非常特异性的，并已经证明是高度生物有效的并且甚至能够穿过血脑屏障。这类抑制剂在它们的作用方面是机制性的(mechanism-based)，使病毒耐药性的发展变得困难，由此降低抑制作用的病毒酶中的任何突变必然降低所述酶对天然底物，即唾液酸的功效，由此不太可能是耐药性的。

概述

本发明部分基于具有调节神经氨酸酶的本文描述的共价中间体的化合物的偶然发现。具体地，本文识别的化合物表现出抑制神经氨酸酶，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。

本文描述的化合物可用于体内或体外研究用途(即非临床)以研究神经氨酸酶抑制的机制。此外，可单独地或以体内或体外研究用试剂盒的一部分的形式使用这些化合物以研究使用重组蛋白、病毒菌株、培养基中保持的细胞和/或动物模型的神经氨酸酶抑制。或者，可将本文描述的化合物与商业包装和/或使用说明结合。

本发明还部分基于本文描述的化合物还可用于为研究和治疗用途而体内或体外调节神经氨酸酶活性的发现。可以有效量来使用化合物从而可调节神经氨酸酶活性。神经氨酸酶可为病毒性的。神经氨酸酶可为流感神经氨酸酶。特别地，化合物可用于抑制神经氨酸酶活性。可在用于病毒性感染研究的体内或体外模型中使用化合物调节活性。例如，流感感染。此外，化合物调节活性可用于治疗或预防病毒性感染。所述病毒性感染可为流感。

此外，本发明部分基于3-氟-唾液酸化合物可为GH34唾液酸酶抑制剂的理解，条件是除了本文描述的合适的立体化学之外，化合物在碳2位置(通式I中的Z位置)具有充分的离去基团。本文识别的化合物表现出神经氨酸酶的抑制，这可用于治疗或预防病毒性感染。特别地，治疗或预防流感。

根据一个实施方案，提供了具有通式I结构的化合物：

其中