[发明专利]奥美沙坦酯制造工艺

说明书

技术领域

本发明改进了奥美沙坦酯(olmesartan medoxomil)制造工艺，所得奥美沙坦酯不含OLM-酸，消除物(eliminate)和乙酸杂质含量低。

技术领域

抗高血压药属于称为“沙坦”的一类血管紧张素II拮抗剂。这包括奥美沙坦(olmesartan)、坎地沙坦(Candesartan)、厄贝沙坦(Irbesartan)、洛沙坦(Losartan)和缬沙坦(Valsartan)。它们是强血管扩张剂，通过阻抑血管紧张素II受体的活性起作用。美国专利5,616,599(‘599专利)记载了奥美沙坦酯，2，3-二羟基-2-丁烯基-4-(1-羟基-1-甲基乙基)-2-丙基-1-[p-(o-1H-四唑-5-基苯基)苄基]咪唑-5-羧酸酯，环2，3-碳酸酯，具有结构式I所示结构：

奥美沙坦酯(Benicar)是前药，吸收过程中被水解，是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。

已知有数种制备奥美沙坦酯的方法，例如以下专利和申请中所述：美国专利5,616,599和5,763,619；美国专利申请公开2005/0119488；2006/0148870；2006/0069141；2006/0074117；2007/0054948；2010/0076200；以及PCT公开WO2006/050922，WO2007/048361和WO 2005/021535，以上均通过引用纳入本申请。

‘599专利记载了一种制备奥美沙坦酯的方法，包括在60℃用70％乙酸水溶液将三苯甲基奥美沙坦酯(MTT)去保护。‘599专利所述方法产生一种凝胶状产物，该产物在工业化工艺中很难处理，并且，该方法的得率较低，所得奥美沙坦酯含2.2％OLM-酸(HPLC面积百分比)。Benicar含0.3％OLM-酸(HPLC面积百分比)。

美国专利公开2006/0069141记载了一种制备奥美沙坦酯的工艺，包括将三苯甲基奥美沙坦酯与酸例如硫酸、水和与水互溶的有机溶剂例如丙酮接触。‘141申请所述方法产生的奥美沙坦酯含约0.89％ OLM-酸。

美国专利申请2006/0074117和2010/0076200记载了一种纯化奥美沙坦酯的方法，包括将搅拌奥美沙坦酯的C3-6酮溶液，然后加入水。2006/0074117和2010/0076200申请所述方法所得奥美沙坦酯中的OLM酸少于0.03％。美国专利公开2007/0054948的奥美沙坦酯中OLM-酸少于约0.12％(HPLC面积百分比)。

以上文献中所述方法可能需用大量溶剂来进行最后的纯化，然后进行层析，多次萃取或共沸蒸馏。并且，其中的方法可能需用强腐蚀性的酸或回流条件，这些在工业化生产中很难处理。

所以，需要更好工艺，其简单、经济，能以更高的产率生产杂质含量更低的纯奥美沙坦酯。

发明概述

总的来说，本发明的内容之一是提供制备奥美沙坦酯的工艺。所述工艺包括：a)将催化量的强酸与三苯甲基奥美沙坦酯在弱酸与水混合物中所成的溶液或悬浮液混合；b)分离奥美沙坦酯；c)将步骤(b)所得奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；d)分离纯的晶体奥美沙坦酯。

本发明的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述强酸可以是高氯酸，氯酸，亚氯酸，次氯酸，硫酸，亚硫酸，硝酸，磷酸，碳酸，盐酸或三氟乙酸。所述催化量的强酸可以是三苯甲基奥美沙坦酯的约1至1.5摩尔当量。

所述弱酸可以是乙酸。乙酸可含有约1∶1的水。

所述工艺还可以包括在步骤a)中将反应混合物的温度提高至约25℃至35℃。所述工艺还可包括在步骤c)中在约40℃至溶剂回流温度之间加热反应混合物。

所述极性有机溶剂可以是腈，酮或醇。所述极性有机溶剂可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。

总的来说，本发明还提供一种纯化奥美沙坦酯的工艺。所述工艺包括：a)将不含OLM-酸杂质的奥美沙坦酯溶于极性有机溶剂；和b)分离纯的晶体奥美沙坦酯。

本发明的实施方式可具有一项或多项以下特征。例如，所述工艺还可包括在步骤a)中在约40℃至溶剂回流温度之间加热反应混合物

所述极性有机溶剂可以是腈，酮或醇。所述极性有机溶剂可以是乙腈、丙酮、乙基甲基酮、2-戊酮、3-戊酮、乙醇或甲醇。

总的来说，本发明还提供了不含乙酸和/或OLM-酸的奥美沙坦酯。