[发明专利]7-([1,2,4]三唑并[1,5-a]哌啶-6-基)-4-(3,4-二氯苯基)-1,2,3,4-四氢异喹啉及其用途

说明书

本申请要求于2009年5月12日提交的美国临时专利申请No.61/177,474的权益，其据此通过引用整体并入本文。 

发明领域

本发明涉及用于治疗各种神经和精神病症的化合物、晶型、组合物、方法和所述化合物和晶型在联合治疗中的用途。具体而言，本发明涉及此类化合物、晶型、组合物和方法，其中所述化合物是新型[1，2，4]三唑并[1，5-a]吡啶基-6-基-取代的四氢异喹啉衍生物。制备这些化合物及晶型SA-1和N-2的方法也描述于本发明中。 

发明背景 

单胺再摄取抑制剂通过结合一种或多种负责再摄取的转运体、即血清素转运体(SERT)、去甲肾上腺素转运体(NET)和多巴胺转运体(DAT)而提高血清素(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)和/或多巴胺(DA)在脑中的细胞外水平，从而阻断神经递质从突触裂隙中的再摄取。单胺再摄取抑制剂是一类确定的药物，其已被证明具有用于治疗多种CNS病症、尤其是重度抑郁症(MDD)的效用。 

自50年前引入三环类抗抑郁药(TCA)以来，具有大幅改善的安全性的单胺再摄取抑制剂已显著提高对抑郁的治疗。尽管TCA是非常有效的抗抑郁药，但是由于TCA与毒蕈碱、组胺和肾上腺素能受体的相互作用，故心血管、抗胆碱能和镇静的副作用是常见的。20世纪80年代，因为选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)具有高度改善的安全性，其被革命性引入以使更大的患者种群得以治疗。过去几十年，选择性阻断NE或DA的再摄取，或同时选择性阻断3种神经递质中的2种的再摄取的抑制剂已用于治疗CNS病症，包括抑郁、焦虑、强迫症(OCD)、注意力缺陷过动症(ADHD)、疼痛和尿失禁。关于单胺再摄取抑制剂的两篇代表性的最新综述(Liu和Molino，Annual Reports in Medicinal Chemistry，42：13(2007)；Walter，Drug Dev.Res.，65：97(2005))概述了单胺再摄取抑 制剂领域的历史和最新进展。 

最近，单胺再摄取抑制剂领域中的主要努力集中于改善抗抑郁功效，尽管30-40％的患者不响应于用目前可得的抗抑郁药的治疗。另外的主要目的是增强作用效果。目前的抗抑郁药在观察到临床功效之前通常需要2-6周的治疗。探讨强化治疗(DA再摄取抑制剂或双重NE/DA再摄取抑制剂与SSRI联合)的临床试验已在对单独SSRI治疗无效的抑郁症患者中产生改善的功效(Patkar等人，J.Clin.Psychopharmacol.，26：653(2006)；Zisook等人，Biol.Psychiat.，59：203(2006))。来自临床试验的改善的结果(例如这些)有助于证明集中于同时阻断5-HT、NE和DA的再摄取的抑制剂的开发是重要的。由于对更好的治疗抑郁和可能的新临床适应症的药物持续有需求，所以发现新型单胺再摄取抑制剂的努力持续不减。 

目前用于治疗注意力缺陷过动症的哌甲酯已知对DAT的抑制具有选择性。并且，美国专利No.5,444,070公开了用于治疗帕金森病、药物成瘾或滥用(包括可卡因和苯异丙胺)的多巴胺再摄取选择性抑制剂。 

也已经公开了选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NARI)。美国专利No.6,352,986描述了与瑞波西汀一起治疗注意力缺陷过动症(ADHD)、成瘾病症和精神活性物质使用病症的方法。并且，阿托西汀 目前作为用于ADHD的选择性NET再摄取抑制剂销售。 

已显示选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)有效地用于治疗抑郁症。舍曲林、西酞普兰、依他普仑、帕罗西汀、氟西汀和氟伏沙明是众所周知的用于治疗诸如抑郁、强迫症和恐慌发作的一类病症的SSRI的实例。SSRI类疗法有若干已知的困难，包括发挥作用缓慢、不想要的副作用以及存在相当数量的对SSRI治疗没有反应的人群亚种。最近在新SSRI类的临床开发中的努力通过利用SSRI类的射精延迟副作用，已集中于治疗射精过早(PE)。尽管SSRI类已标签外用于治疗此类疾患，但是可将具有快速作用效果和快速清除率的SSRI优选用于按需治疗PE。报道达泊西汀(LY210448，6)(一种与具有较短半衰期的氟西汀结构上相关的SSRI)在临床试验中对中度至重度PE患者而言是有效且普遍良好耐受的治疗(Feret，Formulary，40：227(2005)；Pryor等人，Lancet，368：929(2006))。