[发明专利]2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺苯磺酸盐、其晶体、其多晶型物以及用于制备其的方法

说明书

技术领域

本发明涉及2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐，它高度安全、在储存稳定性上出色并且可作为药物使用，本发明还涉及其晶体、其晶体多晶型物以及其制备方法。本发明还涉及含有选自由以下各项组成的组中的至少一种的药物：2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体及其晶体多晶型物。

背景技术

通常，关于药物产品，需要安全性、品质和稳定的供给，以及对疾病的治疗功效。因此，对于充当药物产品的活性成分的化合物，需要小的副作用、化合物在多种条件(光、温度、湿度等)下出色的储存稳定性，以及在药物产品的制备阶段中易于工艺控制(容易处理)等，并且仅当满足所有的这些需求时，该化合物才将成为药物产品。

另一方面，美国专利公布号2007/0149574(PTL1)描述了2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺在使用VEGF诱导的HUVEC增殖反应评价体系的试验体系中展现出细胞增殖抑制作用，在使用带有肿瘤的小鼠模型的试验体系中展现出肿瘤增殖抑制作用，在使用大鼠佐剂性关节炎模型的试验体系中展现出爪水肿抑制作用，并且在使用大鼠脉络膜新血管生成模型的试验体系中展现出脉络膜新血管生成抑制作用，并且由于这些药理学效果，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺可用作药物，并且尤其预期作为用于疾病如癌症、风湿性关节炎、老年性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、糖尿病黄斑水肿等的预防或治疗药剂。PTL1还描述了2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺具有淡黄色固体的性质。

然而，PTL 1缺乏对2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐、其晶体、其晶体多晶型物及其制备方法的具体描述，并且缺乏对当将其重复口服给药时，2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺将引起胃中的矿物沉积的问题的说明和暗示。

引用列表

专利文献

PTL1：美国专利公布号2007/0149574

发明概述

技术问题

在开发可用作药物的2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺(在下文中，也称作“化合物A”)的过程中，本发明人发现存在以下多个问题：1)难以将化合物A或其盐再结晶，储存稳定性很大地依赖于盐的种类而变化，并且非常难以获得具有出色的储存稳定性的化合物A的盐；2)在化合物A或其盐的结晶过程中，非常难以控制晶体多晶型物，以及3)化合物A(游离体)当重复口服给药时引起胃中的矿物沉积。

解决问题的方案

考虑到以上问题，本发明人集中在化合物A中的盐的种类上进行了细心而继续不断的努力用于解决所有上述问题1)至3)。

作为结果，本发明的发明人发现化合物A与甲磺酸、苯磺酸或对甲苯磺酸形成盐。为了检查化合物A的这些盐的储存稳定性，进行了1-周初步稳定性试验(严酷条件下试验)。作为结果，化合物A的甲磺酸盐由于光而分解，并且对甲苯磺酸盐由于湿度而分解，从而引起约1％至约8％的纯度上的降低(分解)，这说明这些盐在储存稳定性方面具有很大问题。另一方面，在类似的试验中，化合物A的苯磺酸盐不由于光、湿度和其他因素而展现出纯度上的降低(分解)，证明它具有非常高的储存稳定性。

聚焦于化合物A的苯磺酸盐的晶体多晶型物的存在性，本发明人还发现化合物A的苯磺酸盐具有至少两种晶形并且发现了选择性地制备两种晶形的方法。

此外，本发明人发现，在化合物A的大鼠1-周重复口服给药毒性试验(30mg/kg)中发现胃中的矿物沉积，而在化合物A的苯磺酸盐的大鼠4-周重复口服给药毒性试验(30mg/kg)中未发现胃中的矿物沉积，并完成本发明。换言之，本发明如下。

本发明是2-[[[2-[(羟基乙酰基)氨基]-4-吡啶基]甲基]硫代]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]-3-吡啶甲酰胺的苯磺酸盐。