[发明专利]SMAC模拟物

说明书

发明领域

本发明涉及SMAC模拟物、其组合物及其用于治疗增生性疾病(包括癌症)的用途。

发明背景

细胞凋亡蛋白抑制剂(IAP)为天然存在的细胞内蛋白，其抑制依赖胱天蛋白酶(caspase)的细胞凋亡。SMAC(也已知为DIABLO)是另一种具有拮抗(即抑制IAP的活性)功能的细胞内蛋白。在正常健康细胞中，SMAC和IAP共同作用，维持健康细胞。然而，在一些疾病状态(例如癌症和其他增生性疾病)下，IAP不能完全被拮抗，因此阻止了细胞凋亡并导致或促进了异常增殖和存活。

SMAC模拟物(也已知为IAP拮抗剂)为合成的小分子，其模拟了SMAC的四个N-末端氨基酸的结构和IAP拮抗剂活性。SMAC模拟物通常也称为IAP拮抗剂。当给药罹患增生性疾病的动物时，所述SMAC模拟物拮抗IAP，导致异常增殖的细胞中细胞凋亡的增加。

SMAC肽模拟物的实例如US 7,517,906；US 7,309,792；US 7,419,975；US 2005/0234042；US 2005/0261203；US 2006/0014700；US 2006/0025347；US 2006/0052311；US 2006/0128632；US 2006/0167066；US 2007/0042428；US 2007/032437；US 2008/0132485；WO 2005/069888；WO 2005/069894；WO 2006/010118；WO 2006/122408；WO 2006/017295；WO 2006/133147；WO 2006/128455；WO 2006/091972；WO 2006/020060；WO 2006/014361；WO 2006/097791；WO 2005/094818；WO 2008/045905；WO 2008/016893；WO 2007/136921；WO 2007/021825；WO 2007/130626；WO 2007/106192；以及WO 2007/101347中所公开的那些。

发明概述

一方面，本发明为N-{1S-[2R-(6，6′-二氟-3′-{4S-羟基-1-[2S-(2S-甲基氨基-丙酰基氨基)-丁酰基]-吡咯烷-2R-基甲基}-1H，1′H-[2，2′]联吲哚-3-基甲基)-4S-羟基-吡咯烷-1-羰基]-丙基}-2S-甲基氨基-丙酰胺及其药学上可接受的盐，以及多种形式的该化合物及其盐(如下文所述)。

该化合物具有以下结构：

其中R5为-CH₂CH₃。该化合物在本文中也称为化合物15。

在相关方面，本发明包括含所述化合物的药物组合物以及在有此需要的人或非人哺乳动物受试者中治疗增生性疾病的方法，该方法包括向受试者体内给药有效量的所述化合物或其药学上可接受的盐。

在另一方面，本发明包括在有此需要的哺乳动物(例如人或陪伴动物、食用动物或运动动物)中治疗增生性疾病的方法，该方法包括向所述动物体内给药有效量的化合物15或其药学上可接受的盐。

在另一例示性实施方案中，本发明包括诱导细胞凋亡的方法，该方法包括将细胞与化合物15或其药学上可接受的盐接触。在该实施方案中，所述细胞可为例如癌细胞。

在另一例示性实施方案中，本发明包括任一个或多个上述方法，该方法还包括给药第二种癌症相关的治疗，例如，放射、化疗、免疫治疗、光动力治疗及它们的组合。

在另一例示性实施方案中，本发明包括在有此需要的哺乳动物中治疗自身免疫疾病的方法，其中所述病症由细胞凋亡调节异常导致或促进，并包括例如系统性红斑狼疮、牛皮癣以及特发性血小板减少性紫癜(Werlhof病)，所述方法包括向所述动物体内给药有效量的化合物15或其药学上可接受的盐。

附图说明

图1显示在大鼠中静脉推注基本如实施例4所述的SMAC模拟物4天后体重减轻的百分数均值。

图2显示在裸小鼠中用基本如实施例5所述的SMAC模拟物治疗人异种移植物得到的平均肿瘤体积(2A)和体重变化(2B)。

发明详述