[发明专利]钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1,3,5-三嗪胺衍生物的组合产品

说明书

发明领域

本发明涉及钠-质子交换蛋白抑制剂和二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物的组合产品，其可用于治疗和/或预防由缺血和/或再灌注诱导的病变、尤其是心脏和肾脏的并发症。

技术背景

心肌缺血被定义为需氧和供氧之间的不平衡。这种不平衡导致心脏功能紊乱。在绝大多数情况下，心肌缺血是由于循环至心肌组织的冠脉血液不足而引起，因而使心肌细胞的丧失了氧供应或大幅度减少其氧供应。这种缺血可能是由于血管的梗阻(血栓形成)、动脉的内径减小(狭窄)或冠脉血流量的降低(灌注不足)，诸如在与带有内毒素休克的重症脓毒症相关的循环功能不全的情况中。在这方面，应当注意重症脓毒症还导致直接抑制心肌的血液动力功能障碍(haemodynamic dysfunction)。然而，目前尚不清楚在由循环细胞因子造成的心肌功能降低、灌注不足或心肌抑制中的占主导的机制。

梗死是缺血主要的后果之一。术语“梗死”描述的是由组织坏死局限的病灶。因而，由于心肌细胞死亡，心肌梗死导致心脏的部分破坏。心肌梗死是非常常见的事件。例如，据估计每年在法国有约180 000至200 000人受该病侵袭，主要发生于男性。它主要发生在有心脏血管风险因素诸如烟草消耗、肥胖、糖尿病、高脂血或高血压的个体中。对于心肌收缩功能的恢复和对于患者的长期预后而言心肌梗死的程度是一个决定因素。

急性心肌梗死(AMI)是一个绝对的心脏病学急症，其涉及包括急性期治疗的专门的医药和医院服务的安排，所述急性期治疗的目的为对局部缺血心肌进行再灌注，并预防和/或限制经常在第一个小时或第一天导致患者死亡的与梗死相关的可能的并发症。

再灌注被定义为在缺血组织中重新建立足够的血液循环，使得氧需求和供应之间再次建立起平衡。冠脉血流完全中断期间的再灌注通常通过将闭塞的动脉解除闭塞而完成。

尽管再灌注毫无疑问地保护心肌细胞免于由持续缺血导致的细胞死亡，但还是在收缩功能(心肌闪电状发病(myocardial sideration))、心律(发生心率失常)和组织灌注(“无复流(reflow)”)方面伴有有害作用。最近的数据甚至表明再灌注反而还可以杀死一些被再灌注的细胞(再灌注坏死)。

在心肌梗死的再灌注期间，属于不同的治疗学分类的药物例如血小板聚集抑制剂，诸如乙酰水杨酸、β-阻滞剂、转换酶抑制剂(CEI)或他汀类药物，对患者的预后具有有益的作用。然而，这些药物或目前可用的其他药物中没有一种在再灌注期间施用能够限制心肌梗死的面积。

局部缺血状态还可导致其他器官正常功能的损害，诸如肾脏(Zhao，Jing；Dong，等人.Guoji Bingli Kexue Yu Linchuang Zazhi(2007)，27(6)，539-544)或脑(Zhu，Xia-Ling，Neuroscience Letters，2009)。

近年来，多个临床前研究已证实钠-质子交换蛋白(NHE)抑制剂在心脏灌注不足状况中保护处于被急性缺血事件的发作破坏的风险中的心脏组织的能力。NHE抑制剂对心脏组织的保护涉及由灌注不足引起的任何种类的损害或病变、由心律失常至心肌的过收缩(hypercontraction)以及功能的暂时丧失至心脏组织坏死，其伴有不可逆的损害。

钠-质子交换蛋白(NHE)在急性缺血病症中具有重要的作用。这些NHE抑制剂的作用机制在于它们减少了由于胞内酸化而激活的NHE所导致的向灌注不足的组织中流入的钠离子增加。这延缓了这些组织中钠的过度累积。由于在心脏组织中钠和钙离子转运相偶联，这潜在的防止了致命的心脏细胞钙超载。

此外，欧洲专利EP 1 250 328公开了以下通式(I)的二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物：

已证实这些化合物在非胰岛素依赖性糖尿病的试验模型(在大鼠中使用链脲霉素诱导得到)具有抗糖尿病活性。

本发明来源于本发明人出乎意料地证实了钠-质子交换蛋白抑制剂和式(I)的二氢-1，3，5-三嗪胺衍生物的组合产品使得改善与缺血和/或再灌注相关的疾病、尤其是心脏和肾脏的并发症的治疗和/或预防成为可能。更具体而言。已证实化合物E 008通过抑制反向电子流使得减少内皮细胞呼吸链的复合物I产生的ROS成为可能。此外，该化合物使得防止线粒体膜电位损失和减少线粒体瞬时通透性孔(TPP)的打开成为可能，尤其是在缺血和/或再灌注事件期间。这些作用与NHE抑制剂诸如卡立泊来德的那些作用的结合使得改善与缺血-再灌注相关的损害、障碍或疾病的治疗或预防成为可能。

本发明因此涉及组合产品，其包含NHE抑制剂和通式(I)化合物：