[发明专利]2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的晶相

说明书

本发明涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式和溶剂合物、其制备方法及其用途，特别是用于制备药物的用途。

式I的2′-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺，

其也被命名为AVE0118并且在本文还缩写为″化合物I″，是一种已知的药学活性化合物，其公开于例如WO 01/25189、US 6531495和WO 2007/124849中。然而，涉及所述化合物的多晶型形式(或晶体形式)和溶剂合物的资料在现有技术中尚未公开。

多晶型是单一化合物以多于一种形式或晶体结构存在的能力。不同的多晶型代表了共享相同分子式的独特固体，而每种多晶型可具有独特的物理性质。单一化合物可生成多种多晶型形式，其中每种形式具有不同的和独特的物理性质，例如不同的溶解度特性、不同的热力学稳定性、不同的结晶行为、不同的可滤性、不同的熔点温度和/或不同的X射线衍射峰。不同多晶型形式的物理性质的不同是由于固体中相邻分子的不同取向和分子间作用所致。化合物的多晶型形式可通过X射线衍射和通过其他方法(例如红外光谱或拉曼光谱)来区分。这些陈述同样适用于溶剂合物，即与溶剂形成的固体加成化合物。

然而，如本领域技术人员所知，已知化学物质的新的固体多晶型形式或溶剂合物的存在是不可预见的。晶相或溶剂合物的存在或多晶型形式的数量都不可预见。另外，在什么条件下发生结晶并得到特定的形式，以及所述多晶型形式和溶剂合物的特性如何，也都是不可预测的。由于每种多晶型和溶剂合物的特性(例如溶解度、稳定性)以及因此引起的应用与储存的适用性可不同，因此鉴别多晶型形式的存在对于提供具有改善的储存稳定性或可预测的溶解度特性的药物是必要的。因此，需要研究药物物质的所有固态形式，包括所有的多晶型形式。

因此，本发明的目的在于提供2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的新的固体形式，特别是具有良好的特性或可用于制备化合物的形式。这一目的通过提供2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型形式和溶剂合物解决，所述多晶型形式和溶剂合物选自多晶型1、多晶型2、多晶型3、氯仿溶剂合物(chloroform solvate)、甲苯溶剂合物(toluene solvate)和1，2-二氯苯溶剂合物(1，2-dichlorobenzene solvate)及其任意混合物，该多晶型形式和溶剂合物在例如稳定性、溶解度、操作性、吸湿性、流动性、可滤性或结晶速率方面具有良好的特性。上述文献WO 01/25189、US 6531495、US2007/0043091和WO 2007/124849中公开的2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的形式，在本文中命名为多晶型4。

在本发明的上下文中，多晶型，多晶型形式(polymorphic form)、溶剂合物等始终是指2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型、多晶型形式或溶剂合物。本文中术语″多晶型″和″相″可互换地使用。所有用于表征本发明的多晶型形式和溶剂合物的数据是根据下面提供的实施例概括得到。

本发明的一个方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的形式，其选自多晶型1、多晶型2、多晶型3及其任意混合物。

本发明的另一方面涉及2’-{[2-(4-甲氧基-苯基)-乙酰基氨基]-甲基}-联苯基-2-甲酸(2-吡啶-3-基-乙基)-酰胺的多晶型1，其具有至少一种下列特性：

(a)在透射模式中使用CuK_α1辐射的X射线粉末衍射图中的特征反射在6.7±0.2(强度：中)、13.2±0.2(中)、17.6±0.2(中)、19.1±0.2(中)、20.0±0.2(强)、21.4±0.2(强)、22.5±0.2(中)的2θ角[°]；和/或