[发明专利]制造头孢喹肟颗粒的方法

说明书

发明领域

本发明涉及头孢喹肟(cefquinome)酸加成盐颗粒的生产。具体的，本发明涉及制造具有期望粒度范围的头孢喹肟(cefquinome)硫酸盐晶体而无高能量粒度减少的方法，例如研磨或者微粉化。

发明背景

头孢喹肟(cefquinome)是用于人和动物等的抗生素，尤其用于治疗牛呼吸疾病，猪巴斯德菌属（Pasteurella）感染，和许多其他应用，这里期望高的抗菌活性。头孢喹肟通常作为酸加成盐，优选硫酸盐的形式出现。头孢喹肟硫酸盐具有下式的化学结构：

这种结构的化学名称是1-[[6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-噻-1-唑双环[4.2.0]辛-2-烯-3-基]甲基]-5，6，7，8-四氢喹啉氢氧化物，内盐7²-(Z)-(O-甲基肟)，硫酸盐。

头孢喹肟硫酸盐和其他酸加成盐的合成是已知的，例如从EP280157或者US2006/0100424中是已知的。

现在的制造无菌头孢喹肟硫酸盐颗粒的方法包括以下步骤：提供头孢喹肟硫酸盐在水中的悬浮液；加入碱(典型地NaOH)到该硫酸盐中，随后加入有机溶剂(典型地丙酮)，产生相应的硫酸盐(Na₂SO₄)沉淀，并且保留无碱头孢喹肟(其实际上是内铵盐(betaine))溶液；对该内铵盐溶液进行无菌过滤；并且加入硫酸来产生无菌头孢喹肟硫酸盐颗粒或者加入任何其他酸来产生任何相应的无菌头孢喹肟盐颗粒。

该药物是尤其作为注射制剂形式，典型地以悬浮液形式呈现，例如在油酸乙酯中或者在饱和的椰子和棕榈仁油来源的辛酸和癸酸脂肪酸与甘油或者丙二醇的酯的类型(已知的商标名是Miglyol)呈现。如WO03/063877中所述，使用处于窄的粒度范围内的小颗粒形式的抗菌剂相比于粗料是有利的。这样的小颗粒实际上可行的粒度分布例如是d(50)≤7 μm；d(90)≤15 μm；d(100)≤50μm。

目前，根据 EP280157或者US2006/0100424所制备的上述无菌头孢喹肟硫酸盐颗粒过于粗粒（coarse），并且必须通过高能量粒度降低方法，典型地通过研磨或者微粉化，来降低粒度。

虽然头孢喹肟通常产生稳定的产品，但是仍然存在着这样的期望，即，更进一步提高头孢喹肟颗粒的物理稳定性和提供稳定的，特别是不太容易发生沉降的头孢喹肟悬浮液。此外，前述目标优选应当基于满足上述粒度分布的头孢喹肟颗粒来实现。

发明内容

为了更好的解决一种或多种前述期望，本发明在一方面提出了方法，其用于通过从头孢喹肟内铵盐溶液中沉淀头孢喹肟酸加成盐来生产头孢喹肟酸加成盐颗粒，优选头孢喹肟硫酸盐颗粒，其中将酸加入到该内铵盐溶液中，和其中该酸，特别是硫酸的添加是在单次加料(single shot)中以摩尔过量40%-<100%来进行的。

本发明在另一方面提出了头孢喹肟酸加成盐颗粒，特别是头孢喹肟硫酸盐颗粒，其是通过前述方法获得的。

在仍然的另一方面，本发明提出了头孢喹肟酸加成盐晶体，特别是头孢喹肟硫酸盐晶体，优选是0.05 μm-100μm。

在仍然的另一方面，本发明提供了头孢喹肟酸加成盐颗粒，特别是头孢喹肟硫酸盐颗粒，其粒度分布d(50)≤7 μm，d(90)≤15 μm，和d(100)≤50μm，其中该颗粒没有进行研磨或者微粉化。

具体实施方式

在第一方面，本发明是生产头孢喹肟酸加成盐颗粒的方法。根据上述背景，本发明的方法基于无碱头孢喹肟溶液(即，内铵盐溶液)。

为了制备酸加成盐，将合适的酸加入到该内铵盐溶液中。这些酸可以是有机或者无机的，一元或者二元的酸，并且无机酸是优选的。

合适的酸包括例如HCl，HBr，HI，HF，H₂NO₃，HClO₄，HSCN，脂肪族单-、二-或者三羧酸，例如乙酸，三氟乙酸，三氯乙酸，或者优选的生理学上可接受的酸，例如诸如马来酸，来提供具有单马来酸阴离子HOOCCH=CHCOO^-的盐。另外一种合适的有机酸是萘甲酸。优选的头孢喹肟酸加成盐包括头孢喹肟二盐酸化物，头孢喹肟二氢碘化物，头孢喹肟硫酸盐，头孢喹肟-6-羟基萘甲酸盐，头孢喹肟-萘甲酸盐，头孢喹肟2，4二羟基苯甲酸盐。最优选的盐是头孢喹肟硫酸盐。