[发明专利]新型肽、其制备方法及其用途

说明书

发明领域

本发明涉及新型肽，特别是寡肽，而且它还涉及一种用于生产此类肽的方法及此类肽在生产药物中的用途。

发明背景

补体系统是人和动物生物体的先天性免疫的最重要的组分之一。一般地作为免疫系统，补体系统能够识别、标记并除去侵入的病原体和改变的宿主结构(例如，凋亡细胞)。作为先天性免疫系统的一部分，补体系统形成针对病原性微生物的第一道生物体防线之一，但是它还在数个点处与适应性(获得性)免疫系统连接，可以说在先前性与适应性免疫机制间形成桥(Walport 2001a；Walport 2001b；Morgan 2005)。补体系统是一种由约30种蛋白质组分组成的网络，所述组分可以以可溶性形式，而且还以附接于细胞表面的受体和调控剂(例如，抑制剂)形式存在于血浆中。该系统的主要组分是丝氨酸蛋白酶酶原，其以严格确定的次序以级联样方式彼此激活。激活的激酶的某些底物是含有硫酯键的蛋白质(补体系统中的补体C4和C3)。在激活的蛋白酶切割这些底物时，反应性硫酯基团被暴露于分子表面上，并且因此其能够将切割的分子附接于受攻击细胞的表面。由于这点，将此类细胞标记，从而它们可以被免疫系统识别。

补体系统的生物学功能是极多样且复杂的，并且到目前为止，它们尚未在每个细节上得到探索。最重要的功能之一是直接的细胞毒性活性，其是通过自补体系统的末端组分形成的膜攻击复合物(MAC)触发的。MAP刺穿被视为外来的细胞的膜，这导致溶解，并且由此破坏此类细胞。

补体系统的另一个重要的功能是调理作用，此时沉积于细胞表面上的活性补体组分(例如Clq、MBL、C4b、C3b)促进白细胞(例如，巨噬细胞)的吞噬。这些白细胞吞没要破坏的细胞。

此外，补体系统的炎症启动作用也是有突出重要性的。补体激活期间释放的切割产物经由其对白细胞的趋化刺激效应而启动炎性过程(Mollnes2002)。

补体系统的组分以无活性(酶原)形式存在于血浆中，直至合适的信号(例如，外来细胞，即病原体的侵入)触发补体级联的激活。从维持免疫稳态方面看，补体系统的正常活性是重要的。其异常的活性不足及其不受控制的活性过度都可以导致严重疾病的形成或者导致已经存在的疾病的加重(Szebeni2004)。

补体系统可以经由三种不同途径激活：经典途径、凝集素途径和旁路途径。在经典途径的第一步中，C1复合物结合作为识别为外来的生物学结构的激活物的表面。C1复合物是一种由识别蛋白分子(Clq)和与其结合的丝氨酸蛋白酶(Clr，Cls)组成的超分子复合物(Arlaud 2002)。首先，Clq分子结合免疫复合物、凋亡细胞、C-反应蛋白及其它激活物结构。由于Clq分子与激活物的结合，存在于C1复合物中的丝氨酸蛋白酶酶原逐渐被激活。在四聚体Cls-Clr-Clr-Cls中，首先Clr酶原自身激活，然后活性Clr分子切割并激活Cls分子。活性Cls切割补体系统的C4和C2组分，该切割产物是C3-转化酶酶复合物(C4bC2a)的前体。C3-转化酶分开C3组分，并转化为C5-转化酶(C4bC2aC3b)。C5-转化酶切割C5，之后补体系统的激活以所有三种途径特征性的末期阶段(MAC的形成)告终。

补体系统的不同途径，即凝集素途径的激活与经典途径的激活非常相似(Fujita 2004)。然而，在此情况中，牵涉数种不同类型的识别分子：MBL(“甘露糖结合凝集素”)和纤维胶凝蛋白(ficolin)(H、L和M型)。这些分子结合微生物表面上的碳水化合物结构。识别分子的结合继之以MASP-2(“MBL相关丝氨酸蛋白酶”-2)酶原的自身激活。激活的MASP-2切割C4和C2组分，这导致形成已经在经典途径的过程中描述的C3-转化酶酶复合物，并且从这点看，该过程如上文所描述的那样继续。

旁路途径以对C3组分的切割及其锚定于识别为外来的生物学结构的表面开始(Harboe 2008)。若切割过程中产生的C3b组分结合微生物的细胞膜，则同时它还结合称作因子B(C3bB)的丝氨酸蛋白酶酶原形式，其被以活性形式存在于血液中的因子D通过切割激活。以此方式产生的C3bBb复合物是旁路途径的C3-转化酶，其在与别的C3b分子完成后转化成C5转化酶。旁路途径也可以通过对C3组分(C3w)的缓慢水解独立地自发性触发，但是若经典途径或凝集素途径到达C3切割点，则旁路途径显著放大其效应。