[发明专利]PRG4及其治疗调制的应用和用途

说明书

交叉参考

本申请要求2009年5月22日提交的美国临时申请号61/180,525的权益，该申请通过引用完全结合到本文中。

发明领域

本发明涉及蛋白质PRG4(包括其蛋白多糖)和/或其治疗调制的用途。特别是，本发明涉及组合物及其方法，包括手术润滑、体育润滑、治疗口腔边界润滑缺陷伴随的疾病，皮肤填充剂，药物递送方法，和用于授乳润滑。

背景

蛋白多糖4(prg4)基因编码称为巨核细胞刺激因子(MSF)、lubricin和浅表层蛋白(SZP)的高度糖基化蛋白质。Lubricin首先是从滑膜液中分离，在软骨-玻璃界面证明类似于滑膜液的体外润滑能力。Lubricin后来被鉴定为滑膜成纤维细胞的产物。在大型粘液素内O-联β(1-3)Gal-GalNAc低聚糖如940个氨基酸的区域，由外显子6编码，也已被描述。首先将SZP局限在浅表层外植软骨的表面，从条件培养基分离。这些分子(及其O-联蛋白多糖)在本文统称为PRG4。已显示PRG4存在于体内在滑膜、肌腱和半月板表面，但尚无用PRG4作为润滑剂用于本文所述目的的说明。

发明概述

在各种实施方案中，本发明提供用于处理润滑的组合物及其使用方法。在各种实施方案中，此类润滑包括，非限制性实例是，用作手术润滑剂，用于预防或减小术后粘连的治疗，用于治疗口腔溃疡，用作体育润滑贴剂，用作皮肤填充剂，用于治疗口干，用于药物递送方法或组合物，和用于授乳润滑。本文还提供用于治疗上述任何病症(或本文所述任何其它病症)的PRG4蛋白(如纯化或分离的PRG4蛋白)。

在一个实施方案中，提供此类组合物和方法用于治疗性补充和强化口腔的边界润滑分子。在本发明某些实施方案中描述观察到PRG4mRNA表达于小鼠下颌下组织，提示PRG4蛋白是分泌入口腔内。图1说明在各种小鼠下颌下腺的PRG4mRNA表达。通过使用琼脂糖凝胶电泳筛选扩增样品中PRG4产物的存在。垂直泳道11-16含有来自6只不同小鼠下颌下腺组织的扩增、确认的PRG4 mRNA。

在本发明某些情况下描述观察到PRG4蛋白保护口腔(包括咽喉)免受进食、谈话、吞咽、讲话和/或其它口部功能产生的显著剪切力。在本发明某些情况下还描述观察到见于软骨的边界润滑的分子机制，包括分泌组分在动态负荷的存在下介导剪切应力的能力，当用于润滑口腔时可能有用。

在某些实施方案中，本发明提供适合局部应用于患者口腔的口部护理组合物，制剂含有治疗量的治疗有效浓度的PRG4蛋白(包括例如糖基化的PRG4蛋白，如O-联蛋白多糖)。在一些实施方案中，口部护理药用组合物包含PRG4蛋白，所述蛋白悬浮于水渗透平衡盐溶液、多相乳液、凝胶、液体、霜剂、软膏、喷雾剂、粘性溶液或包裹在缓释装置内，或在锭剂中。

在某些实施方案中，本发明的口部护理组合物还包含各种油提取物、甜味剂、唾液腺刺激剂、防腐剂和调味剂。在某些实施方案中，口部护理组合物还包含治疗有效量的透明质酸钠。在某些实施方案中，口部护理组合物将还包含局麻剂比如利多卡因、利诺卡因或丙胺卡因。

本发明提供治疗口腔干燥症或其伴随症状(包括氏综合征、过敏、口面病症、慢性炎症、高摩尔渗透压浓度、衰老、处方或OTC药物、放疗、化疗、神经损伤或其任何组合伴随的口腔干燥症症状)的方法，包含局部给予有需要的个体的口腔(或口腔内的溃疡)，有效量的本文所述任何口部护理组合物。在又一个实施方案中，本发明提供治疗口腔溃疡的方法，包含局部给予有需要的个体的口腔溃疡，有效量的本发明口部护理组合物。

本发明某些实施方案提供适合在医疗和手术操作中使用的润滑组合物，所述操作的非限制性实例包括：插入导管、内镜、手术器械、进入身体开口(orifice)的手套，作为手术辅件和/或临时植入物，作为水合植入物，和用于白内障摘除术、激光角膜切削术、人工晶状体(IOL)插入和取出、角膜手术、青光眼手术、外伤手术、后段手术、眼整形手术和肌肉手术，所述组合物包含PRG4在手术可接受的盐溶液中。