[发明专利]利用锰配合物化合物与所述化合物之非锰配合物形式的组合的药物组合物和治疗方法

说明书

技术领域

本发明涉及利用作为第一组分的二吡哆基(dipyridoxyl)化合物的锰配合物(例如MnDPDP(N，N’-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N’-二乙酸锰)或式I的其它锰配合物(下文称为锰吡哆基乙二胺衍生物或MnPLED衍生物)和作为第二组分的式I的不含锰化合物(下文称为PLED衍生物)(例如DPDP)的组合用作治疗剂的药物组合物和治疗方法。本发明的组合物和方法可用于传统上采用这些锰配合物获得治疗效果的任何治疗方法中。在一个具体的实施方案中，所述组合物可用于治疗由于体内氧衍生自由基的存在(即氧化应激)而引起的病理状况。

背景技术

基于双吡哆基的螯合剂和其金属螯合物以及某些含锰化合物(特别是锰螯合物)在医学中的用途是已知的。参见EP0910360、US6147094、EP0936915、US6258828、EP1054670、US6310051、EP1060174和US6391895，例如，这些文献公开了某些螯合剂(特别是基于双吡哆基和氨基聚羧酸的螯合剂及其金属螯合物)可有效治疗或预防人和动物中蒽环引起的心脏毒性、辐射引起的毒性、缺血再灌注引起的损伤和动脉粥样硬化，或者从更一般的观点来看，治疗或预防由于氧衍生自由基的存在(即氧化应激)引起的每种病理状况。

长期以来，一直认为寿命短暂但是高活性的氧衍生自由基参与病理性组织损伤，尤其是在利用细胞毒素/细胞抑制剂和放疗治疗癌症患者期间(Towart等，Arch Pharmacol 1998；358(Suppl 2)：R626，Laurent等，Cancer Res 2005；65：948-956，Karlsson等，Cancer Res 2006；66：598，Alexandre等，J Natl Cancer Inst 2006；98：236-244，Doroshow，J Natl Cancer Inst 2006；98：223-225)、乙酰氨基酚引起的肝衰竭(Bedda等，J Hepatol 2003；39：765-772；Karlsson，J Hepatol 2004；40：872-873)、缺血性心脏病(Cuzzocrea等，Pharmacol Rev 2001；53：135-159)和各种神经退行性疾病，包括阿尔茨海默病、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、帕金森病和多发性硬化症(Knight，Ann Clin Lab Sci.1997；27：11-25)。氧衍生自由基的过量产生还与铁过载的病理状况(Rachmilewitz等，Ann N YAcad Sci.2005；1054：118-23)，例如地中海贫血、镰状细胞贫血和输血性含铁血黄素沉着症(transfusional hemosiderosis)相关。氧衍生自由基还与肝炎引起的肝硬化(Farrell等，Anat Rec 2008；291：684-692)和噪音引起的听力损失(Wong等，Hear Res 2010；260：81-88)相关。

MnPLED衍生物之一，即N，N’-双-(吡哆醛-5-磷酸)-乙二胺-N，N’-二乙酸锰(二吡哆基二磷酸锰；MnDPDP)被批准用作人的诊断MRI造影剂。令人感兴趣的是，MnDPDP还表明可预防小鼠中几种细胞毒药物/细胞抑制药物(多柔比星、奥沙利铂、5-氟尿嘧啶和紫杉醇)的严重副作用，而不会对这些药物的抗癌作用产生不利干扰(Towart等，1998，Laurent等，2005，Karlsson等，2006，Alexandre等，2006，Doroshow，2006)。已在正在联用亚叶酸、5-氟尿嘧啶和奥沙利铂(FOLFOX)进行姑息治疗的一名结肠癌患者中测试了MnDPDP(Yri等，Acta Oncol.2009；48：633-635)。获得自该名患者的临床前数据和结果非常具有前景，并因此已在瑞典开始了癌症患者的临床试验。第一个可行性研究已经完成，并且阳性结果已报告给瑞典卫生署(Swedish Medical Agency)。

MnDPDP还被描述为预防乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝衰竭(ALF)(Bedda等，2003；Karlsson，2004)。ALF的特征在于肝细胞大量死亡，是一种由谷胱甘肽耗竭，氧衍生自由基和线粒体损伤引起的病症。

MnDPDP是一种前药，在此意义上，它很可能必须在体内条件下代谢成N，N’-二吡哆基乙二胺-N，N’-二乙酸(MnPLED)，然后才可发挥细胞保护作用(例如参见Karlsson等，Acta Radiol 2001；42：540-547)。