[发明专利]递送至骨的靶向药物

说明书

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年6月5日提交的美国临时专利申请61/184,548的优先权，将其全部内容引入本文作为参考，用于所有目的。

发明领域

本发明涉及双磷酸盐(bisphosphonate)或膦酸盐(phosphonate)化合物的复合物，制备所述复合物的方法及其用途。本发明还涉及治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法和各个复合物的药物组合物。本发明还涉及双磷酸盐化合物本身。

发明背景

双磷酸盐为一类药物，其已经被用于治疗与骨相关的疾病，诸如骨质疏松，和其他障碍，诸如相关的骨量和骨强度的损失。双磷酸盐防止骨吸收，由此减少例如脊柱或髋部中骨折的发生。双磷酸盐是焦磷酸盐的化学类似物，其中中心的P-O-P键被P-C-P键替代。双磷酸盐基团使骨的矿物相有足够的亲和力，所以施用双磷酸盐导致了向骨的骨组织的显著量的沉积。目前可获得许多双磷酸盐类似物用于增强骨亲和力和改善药理学活性。除了它们在治疗代谢性骨疾病(骨质疏松和佩吉特疾病)中的主要用途之外，近来的研究还显示双磷酸盐可以用于侵袭骨骼的肿瘤中。在NewEngland Journal of Medicine，335：1785-1791(1996)中已报导使用双磷酸盐治疗降低了患有涉及骨的多发性骨髓瘤和有溶骨性转移的乳腺癌的患者的骨骼事件的频率。此外，在有高危乳腺癌的妇女中使用双磷酸盐进行辅助治疗显示减少新的骨和内脏的转移瘤的发病和数量(New EnglandJournal of Medicine，339：398-400(1998)。然而，对能改善药效并减少相关副作用的新方法仍然有需要。

有可能是主要的整形外科问题的、与骨相关的疾病的另一个实例是慢性骨髓炎。慢性骨髓炎由感染骨和/或骨髓的微生物引起。与骨髓炎相关的的感染可能是局限性的或蔓延至骨膜、皮质、骨髓和网状骨质组织。骨髓炎可以药物或手术治疗，且通常使用长期的抗生素疗法。然而所述治疗有严重的副作用诸如肾中毒性和肝脏毒性。已经使用一些递送系统和材料以提供有效的抗生素递送。使用了的材料诸如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和其他的生物可降解材料诸如羟基磷灰石、熟石膏和脱乙酰壳多糖。使用多孔的钙羟磷灰石陶瓷(CHA)通过将抗生素掺入CHA块用于缓释抗生素(Shinto Y.等人，The Journal of Bone and Joint Surgery，1992，74-B：600-604)。荷载多种抗生素的PMMA已经被广泛研究(Jain AK等人，Skeletal Drug Delivery Systems(骨骼药物释放系统)，Int.J.Ph arm，2000，206：1-12)。还研究了包含浸有抗生素的熟石膏、脱乙酰壳多糖和羟基磷灰石的羟基磷灰石复合材料(Krisanapiboon A.等人，Journal of OrthopaedicSurgery，2006，14(3)：315-318)。然而骨髓炎治疗面临的主要的缺点是抗生素抗性的风险。

因此，需要提供用于向骨靶向递送药物的新方法。本发明复合物和所述复合物的相应的用途(包括其药学用途)解决了这种需要。

发明概述

本发明的一个方面提供了式(II)的双磷酸盐化合物的式(I)的复合物，所述复合物适于靶向骨，

其中，

在式(I)中，C表示式(II)的双磷酸盐化合物所结合的载体，且其中在式(II)中，

R₁和R₂各自独立地选自氢、卤素、羟基、任选被取代的C₁-C₁₀烷基、任选被取代的C₂-C₆链烯基、任选被取代的C₂-C₆炔基、任选被取代的C₁-C₆酰基、任选被取代的C_3-8环烷基和任选被取代的C_3-8环烯基；且

L₁和L₂各自是具有包含0至20个主链原子的主链的连接基团。

在另一个方面，本发明提供了药物组合物。所述药物组合物包含上文所定义的复合物和可药用载体或赋形剂。

在另一个的方面，本发明提供了治疗或预防与骨相关的疾病或障碍的方法。所述方法包括向有需要的个体施用药用活性量的如上文所定义的复合物。