[发明专利]7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-A]吡嗪的结晶化合物

权利要求书

1.式1的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN：西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物，其中式1化合物与富马酸的摩尔比为1∶0.6-1∶1.3：

2.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在12.9(w)，10.3(w)，5.15(m)和4.30(vs)的d值其在随后称为晶型A。

3.如权利要求2所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在12.9(w)，10.3(w)，5.15(m)，4.69(m)，4.30(vs)，3.50(s)，3.22(s)的d值

4.如权利要求1-3中任一项所述的结晶化合物，其特征在于式1化合物与富马酸的摩尔比为1∶0.95-1∶1.05。

5.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在12.3(s)，7.0(s)，4.62(vs)和3.51(vs)的d值其在随后称为晶型B。

6.如权利要求5所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在14.1(s)，12.3(s)，7.0(s)，6.1(s)，4.62(vs)，4.03(vs)和3.51(vs)的d值。

7.如权利要求1所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在18.3(m)，11.4(s)，4.56(vs)和3.47(vs)的d值其在随后称为晶型C。

8.如权利要求7所述的结晶化合物，其特征在于该化合物借助X射线粉末衍射法(XRPD)具有在18.3(m)，13.9(s)，12.2(w)，11.4(s)，6.2(s)，5,02(m)，4.56(vs)，4.03(vs)和3.47(vs)的d值。

9.如权利要求1、5、6、7或8中所述的结晶化合物，其特征在于式1化合物与富马酸的摩尔比为1∶0.60-1∶0.80。

10.如权利要求1-9中任一项所述的结晶化合物，其用于治疗糖尿病。

11.包含如前述权利要求中任一项所述的结晶化合物的药剂。

12.如权利要求1-10中任一项所述的结晶化合物在制备用于治疗糖尿病的药剂中的用途。

13.一种制备如权利要求1-10中任一项所述的化合物的方法，包括下列步骤：

a)提供式1的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN：西格列汀)的溶液，

b)将富马酸加入步骤a)中的溶液中，

c)任选浓缩在步骤b)后获得的组合物和/或任选加入合适的非溶剂以降低所述结晶化合物的溶解度，和

d)移出获得的固体。

14.如权利要求13所述的方法，其特征在于在步骤a)中溶解的式1化合物与步骤b)中的富马酸的摩尔比为1∶0.6-1∶1.3。

15.如权利要求13或14所述的方法，其特征在于步骤b)中的富马酸以固体加入步骤a)中的溶液中，或步骤b)中的富马酸以在合适溶剂中的溶液加入步骤a)中的溶液中。

16.一种制备晶型A的方法，其中将式1的结晶化合物(西格列汀)和富马酸搅拌入2-丁酮(甲基乙基酮)或乙腈中，且西格列汀与富马酸的摩尔比优选为1∶1±0.1。

17.一种制备晶型B的方法，包括晶型A由乙醇和乙酸乙酯的溶剂混合物再结晶，或通过将晶型A以在乙醇和水的混合物中的浆料搅拌。

18.一种制备晶型C的方法，包括晶型A由溶剂2-丙醇再结晶。