[发明专利]7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2,4,5-三氟苯基)丁基]-5,6,7,8-四氢-3-(三氟甲基)-1,2,4-三唑并[4,3-A]吡嗪的结晶化合物

说明书

本发明涉及7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN：西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物。本发明还提供了其制备方法。

糖尿病是指一种由多种偶然因素引起的疾病过程，且由在空腹状态或口服葡萄糖耐受测试过程中服用葡萄糖后血浆葡萄糖水平升高或高血糖症证明。持续或失控的高血糖症伴随着增加的和过早的发病和死亡。非正常葡萄糖体内平衡通常直接或间接伴随着脂、脂蛋白和载脂蛋白代谢的变化和其它代谢和血液动力性疾病。因此对于2型糖尿病患者而言，大血管和微血管并发症的风险特别高，并发症包括冠心病、中风、周围血管病、高血压、肾病、神经病和视网膜病。因此，在糖尿病的临床处理和治疗上，葡萄糖体内平衡、脂代谢和高血压的治疗性控制是极为重要的。

糖尿病有两种常见形式。在1型糖尿病或胰岛素依赖型糖尿病(IDDM)中，患者很少或不产生胰岛素，一种控制葡萄糖利用的激素。在2型糖尿病或非胰岛素依赖型糖尿病(NIDDM)中，患者的血浆胰岛素水平通常对应于非糖尿病患者或甚至高于非糖尿病患者。然而，这些患者对大胰岛素敏感组织(其为肌肉、肝和脂肪组织)中的胰岛素对葡萄糖和脂代谢的刺激作用已产生抗性，且尽管血浆胰岛素水平升高仍不足以克服显著的胰岛素抗性。

胰岛素抗性不完全起是由于胰岛素受体量的减少，而是由于尚不明确的后胰岛素受体结合的不足。这种对胰岛素敏感性的抗性导致胰岛素对肌肉内葡萄糖吸收、氧化和贮存的活化不足，以及胰岛素对脂肪组织中脂类分解和肝中葡萄糖生成和分泌的不当抑制。

已发现大量可用于治疗糖尿病的化合物种类。这里特别值得提到的那些为二肽基肽酶-IV酶抑制剂(“DP-IV抑制剂”)，该抑制剂适合用于治疗或预防在其中涉及二肽基肽酶-IV酶的疾病例如糖尿病，尤其是2型糖尿病。

WO 03/004498 A1提到了具有吡嗪结构的物质作为这类DP-IV抑制剂，其中还提到了7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN：西格列汀)。尤其是还描述了西格列汀盐酸盐。该盐酸盐为吸湿性的。

WO 2005/003135描述了西格列汀磷酸二氢盐，其明显以水合物获得但在40℃以上的温度下相不稳定。这意味着以工业规模的较大量生产导致干燥工艺难以控制。

WO 2005/072530 A1公开了西格列汀的其他盐。这些化合物还据说用作用于治疗糖尿病的DP-IV抑制剂。WO 03/004498 A1或WO 2005/072530 A1都没有公开包含西格列汀和富马酸的化合物。

Kim等，J.Med.Chem.2005，48，141-151研究了用于治疗2型糖尿病的口服活性DP-IV抑制剂。尤其是使西格列汀与富马酸反应以体内研究。在该方法中，获得其中西格列汀与富马酸之比为1∶0.5的固体。仅借助NMR和HRMS进行表征。它没有说明获得的固体是否为结晶的。

在现有技术中，需要提供允许改善的给药的包含西格列汀的化合物。特别地，目标是提供一种西格列汀的给药剂型，其考虑到活性成分的药物动力学的要求且此外可用于配制口服剂型。特别地，目标是提供一种在储存时具有最佳低吸水性的化合物。

本发明的技术目的通过式1的7-[(3R)-3-氨基-1-氧代-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪(INN：西格列汀)与富马酸或其水合物的结晶化合物实现，其中式1化合物与富马酸的摩尔比为1∶0.6-1∶1.3：

令人惊奇地，富马酸和西格列汀形成具有上述西格列汀与富马酸的摩尔比的结晶化合物。这是本领域熟练技术人员不能从现有技术是预见的，因为本领域熟练技术人员必须假定西格列汀和富马酸不形成结晶化合物。

无定形形式通常特征在于它们不显示出明显的粉末衍射反射。无定形形式的粉末图仅在约10°-30°的°2θ范围内具有极大增加的背景信号。

介晶形式通常特征在于它们仅具有非常少，通常仅一个或两个，或甚至没有明显的粉末衍射反射。当无定形比例非常高，例如50％或更高时，无定形和和结晶相的混合物尤其仅具有非常弱的粉末衍射反射。