[发明专利]细胞凋亡蛋白抑制剂的固体口服制剂和晶形有效

申请号：	201080035867.0	申请日：	2010-08-11
公开（公告）号：	CN102471331A	公开（公告）日：	2012-05-23
发明（设计）人：	J·塔库尔;D·杨;冯丽丽	申请（专利权）人：	诺瓦提斯公司
主分类号：	C07D417/04	分类号：	C07D417/04;A61K9/20;A61K9/28;A61K31/427
代理公司：	北京市中咨律师事务所 11247	代理人：	黄革生;林柏楠
地址：	瑞士***	国省代码：	瑞士;CH
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摘要：
搜索关键词：	细胞蛋白抑制剂固体口服制剂晶形
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【说明书】：

相关申请的交叉参考

本申请要求2009年8月12日提交的U.S.临时专利申请编号61/274,051的优先权，明确将其全部引入本文作为参考。

发明领域

本公开内容涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其盐和水合物的晶形。该公开内容还涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、其可药用盐、溶剂化物(包括水合物)的固体口服制剂，以及使用它们的治疗方法。

背景技术

化合物(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示：

其抑制细胞凋亡蛋白抑制剂(IAPs)，所述IAP保护癌细胞免于细胞凋亡。

式(I)化合物(“化合物(I)”)概括性地和/或具体地在WO05/097791和WO08/016893中公开，两者的全部内容均被引入本文作为参考。

发明概述

本公开内容涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其盐和/或溶剂化物的口服制剂。本公开内容的优选的实施方案涉及(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺的具有高载药量、即释特性的片剂。化合物(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺由式(I)表示：

本公开内容还提供了(S)-N-((S)-1-环己基-2-{(S)-2-[4-(4-氟-苯甲酰基)-噻唑-2-基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代-乙基)-2-甲基氨基-丙酰胺、包括其盐和/或溶剂化物的晶形。在第一个实施方案中，本公开内容涉及H_A晶形，为式(I)化合物游离形式的半水合物。在第二个、第三个、第四个和/或第五个实施方案中，本公开内容分别涉及A、B、C和/或D晶形，其各自是式(I)化合物的无水游离形式。

附图简述

本发明通过引用下文描述的附图进行阐述。

图1.显示式(I)化合物的H_A、A、B、C和D形式的X射线粉末衍射图(XRPD)。

图2.显示式(I)化合物的H_A形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。

图3.显示示式(I)化合物的A形式的差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。

图4.显示式(I)化合物的B形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。

图5.显示式(I)化合物的C形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。

图6.显示式(I)化合物的D形式的示差扫描量热法(DCS)图和热重分析图(TGA)。

图7.显示式(I)化合物的H_A形式对水的吸附和解吸，在50摄氏度开始部分脱水。

图8.显示式(I)化合物的A形式对水的吸附和解吸。

图9.显示式(I)化合物的B形式对水的吸附和解吸。

图10.显示式(I)化合物的C形式对水的吸附和解吸。