[发明专利]用于增加产热脂肪细胞的方法

说明书

相关申请的交叉引用

本申请要求以下美国临时申请序列号的权益：2009年6月8号申请的61/268,128、2009年9月10日申请的61/276,422和2009年11月3日申请的61/280,545。所有上述引用的申请的教导通过引用结合到本文中。

发明背景

哺乳动物脂肪细胞传统上分类为储存能量的白色脂肪细胞或消耗能量的棕色脂肪细胞。棕色脂肪细胞表达解偶联蛋白-1(UCP1)，其通过使ATP产生与线粒体质子梯度解偶联而将生物化学能量转换为热量(Cannon等，2004，Physiol Rev 84：277-359)。这样的产热用来在冷的环境条件下维持体温，或者在面对过量热量摄入时促进能量平衡。为了强调棕色脂肪的代谢重要性，在小鼠中使其遗传缺损导致胰岛素抵抗、高血糖、高脂血症和高胆固醇血症伴随的重度肥胖症。(Lowell等，1993，Nature 366：740-742；Hamann等，1995，Diabetes44：1266-1273；Hamann等，1996，Endocrinology 137：21-29)。鉴于UCP-1作为重要解偶联蛋白的作用，表达UCP-1的脂肪细胞将具有产热活性。

在人类中，棕色脂肪组织在婴儿中起着重要的产热作用，但在出生后发育期间收缩，并且历史上认为在成人中稀少和在临床上不重要。然而，最近的发现已颠覆该想法，并对成年期间棕色脂肪组织的作用产生了相当大的兴趣。具体地，将正电子成像术和计算层析X射线照相术(PET-CT)联合用于监测肿瘤转移导致偶然检测到在显著百分比的成人中高度活性、推定的棕色脂肪库(Nedergaard等，2007，Am J Physiol Endocrinol Metab 293：E444-E452)。随后的研究已在健康成人中证实，这些库确实为表达UCP1的功能棕色脂肪(Virtanen等，2009，N Engl J Med 360：1518-1525)，在超过90％的研究的年轻男性中，冷暴露期间观察到棕色脂肪组织活性，但热中性条件期间则未观察到(van Marken Lichtenbelt等，2009，N Engl J Med 360：1500-1508)。此外，由于不同诊断原因而进行的近两千PET-CT扫描的回顾性分析表明活性棕色脂肪的量与体重指数(一种广泛使用的整体肥胖的度量)逆相关，引起棕色脂肪在成人代谢中重要有益作用的可能性(Cypess等，2009，N Engl J Med 360：1509-1517)。不太清楚的是散布在白色脂肪组织中的产热脂肪细胞(例如，棕色脂肪细胞或其他表达UCP-1的脂肪细胞)的作用。

鉴于产热脂肪细胞的重要代谢活性，存在体内增加(例如通过形成和/或增加的活性)产热脂肪细胞的物质的需要。

发明概述

在一些方面，本说明书提供用于通过使用ActRIIB信号转导途径的拮抗剂增加患者中产热脂肪细胞的方法。这样的拮抗剂可为，例如可溶性ActRIIB蛋白(例如ActRIIB-Fc融合蛋白)、与ActRIIB结合或抑制ActRIIB表达的拮抗剂，和与通过ActRIIB进行信号转导的配体结合或抑制其表达并参与产热脂肪细胞的调节的拮抗剂。这样的配体包括肌肉抑制素(myostatin，即GDF8)、GDF3、激活蛋白(例如激活蛋白A、B、C或E)、GDF11和Nodal。