[发明专利]2，3-二氢-1H-茚化合物及其治疗癌症的用途

说明书

优先权

本申请对2009年6月12日提交的美国临时专利申请61/186,594要求优先权，通过引用将61/186,594的全部内容并入本文。

技术领域

本文提供的是2，3-二氢-1H-茚化合物、含有这些化合物的药物组合物、和它们的制备方法。所描述的化合物抑制IAP蛋白并可用于治疗各种癌症。

背景技术

凋亡抑制蛋白(IAP)最初在杆状病毒中鉴定，凋亡抑制蛋白在杆状病毒中通过防止受感染细胞经历凋亡而在复制中发挥作用。随后，已在昆虫、线虫和脊椎动物中发现多种IAP，其中一些IAP成员在发育中发挥重要作用，而其它成员牵涉细胞周期控制。已在细胞IAP中鉴定出杆状病毒IAP蛋白中存在的两种基序。杆状病毒IAP重复(BIR)结构域的长度为约70-80个氨基酸并且含有Zn-结合基序。BIR结构域的存在使蛋白被定义为IAP家族的一个成员。BIR结构域促进IAP功能中牵涉的蛋白-蛋白相互作用。杆状病毒IAP和一些细胞IAP中发现的另一种基序是真正感兴趣的新基因(RING)指(finger)(在其它蛋白中发现的一类Zn-指(Zn-finger))，其在IAP中具有E3-遍在蛋白连接酶活性。人基因组含有八种IAP：cIAP1、cIAP2、XIAP、Ts-IAP、Livin、生存蛋白、NAIP和Apollon或Bruce。(Hunter，A.M.，E.C.LaCasse和R.G.Korneluk，2007，The inhibitors of apoptosis(IAPs)as cancer targets，Apoptosis，12：1543-1568)。

XIAP具有三种BIR结构域(BIR1、2和3)和RING指。其通过其与促凋亡蛋白酶的半胱天冬酶家族的数种成员的活性形式结合的能力而可直接抑制凋亡。XIAP BIR3结构域与活化的半胱天冬酶-9的N-末端结合，防止半胱天冬酶-9二聚体形成，这对于活性是必需的。半胱天冬酶-3和半胱天冬酶-7与BIR1和BIR2结构域之间的连接区结合，阻断半胱天冬酶活性位点(Riedl，S.J.和Y Shi，2004，Molecular Mechanisms of Caspase Regulation During Apoptosis，Nat.Rev.Mol. Cell Biol.，5：897-907)。