[发明专利]纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物

权利要求书

1.纳米结构的坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶，其具有小于约500nm的平均粒度。

2.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦、其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯和共结晶，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。

3.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。

4.根据权利要求1的纳米结构的坎地沙坦酯、优选坎地沙坦西酯，其中所述的平均粒度为500nm-50nm。

5.稳定的纳米结构的组合物，其包含：

(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和

(b)至少一种稳定剂。

6.根据权利要求3的稳定的纳米结构的组合物，其包含：

(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和

(b)至少一种稳定剂，

其中在连续流动反应器中制备组合物。

7.根据权利要求4的稳定的纳米结构的组合物，其包含：

(a)具有小于约500nm的平均粒度的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶；和

(b)至少一种稳定剂，

其中在基于微流体的反应器中制备组合物。

8.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有平均粒度为500nm-50nm的纳米结构的坎地沙坦。

9.根据权利要求6-8的组合物，其包含具有平均粒度为500nm-50nm的纳米结构的坎地沙坦西酯。

10.根据权利要求6-10的组合物，其中：(a)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的存在量选自约99.5％-约0.001％、约95％-约0.1％和约90％-约0.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并重量为基准，不包括其他赋形剂；(b)稳定剂的存在量选自约0.5％-约99.999％重量、约5.0％-约99.9％重量和约10％-约99.5％重量，以坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶和至少一种稳定剂的总合并干重为基准，不包括其他赋形剂；或(c)(a)和(b)的组合。

11.根据权利要求6-12的组合物，其中，坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶选自结晶相、无定形相、半结晶相、半无定形相、共结晶及其任何多晶型的混合物。

12.权利要求1-12的组合物，包含作为稳定剂的：羟丙基甲基纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基纤维素、聚(乙烯吡咯烷酮)、十二烷基硫酸钠、明胶、葡聚糖、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、十八醇十六醇混合物、山梨坦酯、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、基于聚(甲基)丙烯酸酯的聚合物和共聚物、与1-乙烯基-2-吡咯烷酮的乙酸乙烯基酯聚合物(PVP/VA共聚物)、十二烷基苯磺酸钠、生育酚聚乙二醇琥珀酸酯类、聚乙氧基化蓖麻油及其衍生物、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯；聚乙二醇类、聚氧乙烯硬脂酸酯类、甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯醇、与环氧乙烷和甲醛的4-(1，1，3，3-四甲基丁基)-苯酚聚合物类、泊洛沙姆、聚胺类，其为衍生自连续加成环氧丙烷和环氧乙烷至乙二胺的四官能嵌段共聚物；PEG-磷脂、PEG-胆固醇、PEG-胆固醇衍生物、PEG-维生素A、PEG-维生素E、溶菌酶、聚(2-乙基-2-噁唑啉)、聚(甲基乙烯基醚)、乙烯基吡咯烷酮和乙烯基乙酸酯的随机共聚物。

13.权利要求1-13的组合物，其包含作为另外的稳定剂的羟丙基纤维素衍生物、任意其他的稳定剂，优选权利要求9的两种稳定剂和/或氯化十二烷基三甲基铵、氯化烷基苄基甲基铵、溴化烷基苄基二甲基铵、溴化苄基三甲基铵、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵。

14.根据权利要求1-14的纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶的制备方法，包括：如果需要在药学可接受的酸或碱的存在下在连续流动反应器中从包含一种或多种稳定剂的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯的适合溶液中沉淀纳米结构的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯。