[发明专利]纳米颗粒坎地沙坦西酯组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物

说明书

技术领域

本发明涉及纳米结构的(纳米颗粒的)坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯或共结晶组合物、其制备方法和包含它们的药物组合物。

本发明的坎地沙坦或其药学可接受的酯、优选坎地沙坦西酯、或共结晶的纳米颗粒具有小于500nm的平均粒度。坎地沙坦西酯为前体药物，通过胃肠道的吸收水解为坎地沙坦。坎地沙坦是一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。

背景技术

A.关于纳米颗粒形成/产生的背景

用于制药应用的纳米颗粒的开发涉及用于开发递药系统专用溶液的新技术的出现。递药系统应积极地影响药物或其他有关化学物质在体内的吸收、分布、代谢和排泄的速率。另外，递药系统应使药物结合其靶标受体并且影响该受体的信号传导和活性。药物递药材料应与特定的药物相容、易于结合并且能够在使用后降解成通过正常排泄途径代谢或排出的部分。

不同的方法在于生产纳米颗粒形式的活性成分(API)。

例如在US 20080058399、WO 2008030161和US 20060165806中描述的纳米颗粒和微米级颗粒组合物。

例如，正如本领域公知的，可以使用研磨、匀化、沉淀技术或超临界流体技术制备API纳米颗粒。还在US 5,718,388、US 5,862,999、US 5,665,331、US 5,543,133、US 5,534,270中描述了纳米颗粒组合物的制备方法。

B.有关坎地沙坦西酯的背景

坎地沙坦西酯为非肽，在化学上描述为(±)-1-羟乙基-2-乙氧基-1-[对-(邻1H-四唑基-5-基苯基)苄基]-7-苯并咪唑羧酸酯、碳酸环己酯(酯)。

其化学式为C₃₃H₃₄N₆O₆，其结构式为：

坎地沙坦西酯是分子量为610.67的白色至灰白色粉末。它实际上不溶于水且微溶于甲醇。坎地沙坦西酯为包含在环己氧基羰基氧基乙酯基上的一个手性中心的外消旋混合物。口服施用后，坎地沙坦西酯经过在酯键上的水解形成活性药物，即非手性的坎地沙坦。

例如在WO/2008/035360、WO/2007/147514、WO/2008/062047中描述了它的制备方法。

坎地沙坦西酯作为口服施用片剂得到，其包含4mg、8mg、16mg或32mg的坎地沙坦西酯，并且包含如下非活性成分：羟丙基纤维素、聚乙二醇、乳糖、玉米淀粉、羧甲基纤维素钙和硬脂酸镁。氧化铁(红褐色)作为着色剂加入到8-mg、16-mg和32-mg片剂中。

药理学性质

坎地沙坦西酯经胃肠道吸收通过酯水解迅速和完全地成为具有生物活性的坎地沙坦，一种选择性AT1亚型血管紧张素II受体拮抗剂。坎地沙坦主要(经由胆汁)未改变地排泄于尿和粪便中。它较少地经由肝脏代谢通过O-脱乙基作用成为没有活性的代谢物。坎地沙坦的消除半衰期约为9小时。经过单次和重复施用后，坎地沙坦西酯口服剂量多达32mg的坎地沙坦的药代动力学为线性。坎地沙坦和其没有活性的代谢物在每日1次重复给药时在血清中没有蓄积。

坎地沙坦西酯施用后，坎地沙坦的绝对生物利用度估计为15％。在摄入片剂后3-4小时达到血清峰浓度(C_max)。坎地沙坦西酯施用后具有高脂肪含量的食物不影响坎地沙坦的生物利用度。

代谢和排泄

坎地沙坦的总血浆清除率为0.37mL/min/kg，肾清除率为0.19mL/min/kg。当口服施用坎地沙坦时，大约有26％的剂量未改变地排泄于尿中。口服给予1⁴C-标记的坎地沙坦西酯后，在尿中恢复大约33％的放射活性和在粪便中恢复大约67％。静脉内给予¹⁴C-标记的坎地沙坦后，在尿中恢复大约59％的放射活性和在粪便中恢复大约36％。胆汁排泄有助于消除坎地沙坦。

分布

坎地沙坦的分布容量为0.13L/kg。坎地沙坦高度结合血浆蛋白(＞99％)并且没有渗入血红细胞。坎地沙坦血浆浓度在推荐剂量达到的范围内该蛋白结合是恒定的。在大鼠中，已经证明坎地沙坦即使有也是很少越过血脑屏障。还证明对于大鼠，坎地沙坦穿越胎盘屏障并分布于胎儿中。

副作用

在病人(共7510)的所有试验中由不良事件引起的退出，用坎地沙坦西酯作为单一疗法治疗的病人的比率为3.3％(即，3260中的108)和用安慰剂治疗的病人的比率为3.5％(即，1106中的39)。