[发明专利]制备5-HT2C受体激动剂的方法

说明书

技术领域

本发明涉及用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(lorcaserin)的方法和中间体，所述(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂(lorcaserin)为5-羟色胺(5-HT)受体调节剂，用于治疗例如中枢神经系统障碍如肥胖症。

背景技术

5-羟色胺(5-HT)神经传递在健康和精神障碍的生理过程中都发挥重要作用。例如，在摄食行为的调节中牵涉5-HT。5-HT被认为是通过以下方式发挥作用：诱导饱胀或饱足感，从而尽早停止进食并消耗较少卡路里。已经证明，5-HT对5-HT_2C受体的刺激作用在控制进食和在d-芬氟拉明的抗-肥胖症作用中发挥重要作用。由于5-HT_2C受体在脑中(特别是在边缘结构(limbic structure)、锥体外通路(extrapyramidal pathway)、丘脑和下丘脑即PVN和DMH中，并且主要是在脉络丛中)高密度表达和在外周组织中低密度表达或不存在，因此选择性5-HT_2C受体激动剂可为更有效且安全的抗-肥胖症药物。此外，5-HT_2C敲除的小鼠超重，并伴有认知受损和癫痫发作敏感性。因此，5-HT_2C被认为是广泛接受的用于治疗肥胖症、精神障碍和其他障碍的受体靶标。参见，例如Halford et al.，Serotonergic Drugs Effects on Appetite Expression and Use for the Treatment of Obesity，Drugs 2007；67(1)：27-55；Naughton et al.，A Review Of The Role Of Serotonin Receptors In Psychiatrics.HumanPsychopharmacology(2000)，15(6)，397-415。

(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂盐酸盐(lorcaserin盐酸盐)为5-HT_2C受体激动剂并表现出降低动物模型和人肥胖的效力。

得到(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂其相关盐、对映异构体、结晶形式和中间体的各种合成路线在WO 2003/086306、WO2005/019179、WO 2006/069363、WO 2007/120517、WO 2008/070111和WO 2009/111004中报道，将每篇文献全文并入本申请作为参考。

lorcaserin与其他药物(包括但不限于芬特明(phentermine))的组合和所述组合在治疗中的用途在WO 2006/071740中披露，将WO 2006/071740全文并入本申请作为参考。

2009年12月，Arena Pharmaceuticals，Inc.向FDA提交了一份针对lorcaserin的新药申请(或NDA)。所述NDA的提交基于来自lorcaserin临床开发项目的大量数据包，所述lorcaserin临床开发项目包括18个临床试验，共计8,576名患者。关键的3期临床试验项目对被治疗长达两年的近7,200名患者进行评价，并且证明，lorcaserin始终能产生显著的体重减轻，具有极好的耐受性。约三分之二的患者实现至少5％的体重减轻，并且超过三分之一的患者实现至少10％的体重减轻。平均而言，患者减掉17至18磅或减掉了他们体重的约8％。与安慰剂相比，次级终点包括机体组成(body composition)、脂质、心血管风险因素和血糖参数(glycemic parameter)得到增强。此外，心率和血压降低。lorcaserin未增加心瓣病(cardiac valvulopathy)的风险。lorcaserin提高生命质量，并且无抑郁或自杀想法的预兆。超过安慰剂5％的唯一不良事件为轻度或中毒短暂头痛。基于常规的BMI 25，首次三期试验中的患者减掉他们过重体重的约三分之一。对于第二次三期试验中的上四分位数(top quartile)患者，其减掉的平均体重为35磅或体重的16％。

鉴于不断需要用于治疗与5-HT_2C受体相关的化合物，出现了(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂其为重要的新化合物。因此，需要得到用于制备(R)-8-氯-1-甲基-2，3，4，5-四氢-1H-3-苯并氮杂的中间体的新且更有效的途径。本申请描述的方法和化合物满足这些和其他需要。

发明内容