[发明专利]稳定的纳米颗粒药物悬浮液

说明书

本申请要求申请日为2009年6月18日的美国临时申请No.61/218,281的优先权，其全部公开内容引入本文作为参考。

技术领域

本发明涉及含低溶解度的颗粒药物化合物的液体悬浮液制剂和这样的制剂的制备方法。本发明特别可适用于一类靶向Bcl-2族蛋白的促进细胞凋亡的化合物，由此本发明还涉及液体悬浮液制剂用于治疗特征为超量表达这样的蛋白的疾病的使用方法。

背景技术

细胞凋亡的规避是癌症的标志(Hanahan & Weinberg (2000) Cell 100:57-70)。癌细胞必须克服由以下造成的连续轰击：细胞应力，如DNA损伤，致癌基因激活，异常的细胞循环进展和苛刻的微环境，这些将引起正常细胞经历细胞凋亡。癌细胞规避细胞凋亡的主要方式之一是通过Bcl-2族的抗细胞凋亡蛋白的正向调节。

占据Bcl-2蛋白的BH3结合沟的化合物例如已经被Bruncko等(2007) J. Med. Chem. 50:641-662描述。这些化合物已经包括N-(4-(4-((4'-氯-(1,1'-联苯)-2-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰)-4-(((1R)-3-(二甲基氨基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-硝基苯-磺酰胺，或者称为ABT-737，其具有下式：

ABT-737以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2族的蛋白(特别地Bcl-2，Bcl-X_L和Bcl-w)。它显示出相对于小细胞肺癌(SCLC)和淋巴恶性肿瘤的单药剂活性，并且增强其它化疗剂的促细胞凋亡(pro-apoptotic)效果。ABT-737和相关的化合物，和制备这样的化合物的方法公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0072860中。

近年来，已经确定了对Bcl-2族蛋白具有高结合亲合性的其它系列的化合物。这些化合物，和制备它们的方法，公开在Bruncko等的美国专利申请公开No.2007/0027135(本文中'135出版物)中，将其全盘引入本文作为参考，并且从以下的其化学式可以看出结构上与ABT-737相关。

'135出版物说明了虽然先前已知的Bcl-2族蛋白的抑制剂可以具有或者有效的细胞效力或者在口服给予后的高全身性暴露，但它们不具有两种性能。化合物的细胞效力的典型的量度是引起50%细胞效果的浓度(EC50)。化合物的在口服给予后的全身性暴露的典型的量度是源于相对于自口服的时间绘制化合物的血浆浓度的在曲线下的面积(AUC)。先前已知的化合物，如'135出版物中说明的，具有低AUC/EC50比，这意味著它们不是口服有效的。上式的化合物，相比而言，据说显示出相对于细胞效力和在口服给予后的全身性暴露的提高的性能，这导致明显高于先前已知的化合物的AUC/EC50比。

一种化合物，在'135出版物中被称为实施例1，是N-(4-(4-((2-(4-氯苯基)-5,5-二甲基-1-环己-1-烯-1-基)甲基)哌嗪-1-基)苯甲酰基)-4-(((1R)-3-(吗啉-4-基)-1-((苯基硫基)甲基)丙基)氨基)-3-((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺，或者称为ABT-263。这种化合物的分子量为974.6g/mol并且具有下式：

ABT-263以高亲合力(<1nM)结合至Bcl-2和Bcl-X_L并且被认为类似地具有对Bcl-w的高亲合力。在'135出版物中，它的AUC/EC50比被报道为56，比为ABT-737所报道的AUC/EC50比(4.5)高一个数量级。对于根据'135出版物的AUC的测定来说，以在10%DMSO(二甲亚砜)/PEG-400(平均分子量约400的聚乙二醇)的赋形剂中的2mg/ml溶液的形式通过口服强饲法以单个5mg/kg剂量给予大鼠每一个化合物。

在'135出版物中没有报道口服生物利用率(例如，如以在静脉内给予后的AUC的百分比的形式由在口服给予后的AUC表达的)，但是可以从中推断出ABT-263的口服生物利用率显著大于ABT-737的口服生物利用率。

最近，Tseetal.(2008)CancerRes.68(9):3421-3428，在其补充数据中报道了在狗模型中，ABT-263在PEG-400/DMSO中的溶液的口服生物利用率是22.4%，和ABT-263在60%Phosal? PG(磷脂酰胆碱(phosphatidylcholine)+丙二醇)，30% PEG-400和10%乙醇中的溶液的口服生物利用率是47.6%。